Что означает гепатит д. Гепатит D. Причины, симптомы и лечение гепатита Д. Сколько живут с гепатитом С

Доброго времени суток, дорогие читатели!

В сегодняшней статье мы продолжим рассматривать гепатит во всех его аспектах и на очереди — гепатит D, или как его еще называют – вирусный гепатит Д, а также его причины, симптомы, диагностику, лечение и профилактику. Итак…

Что такое гепатит D?

Гепатит D (гепатит Д) – воспалительное инфекционное заболевание печени, причиной которого является инфицирование организма вирусом гепатита D (HDV).

HDV (Hepatitis delta virus) , в переводе на русский язык звучит так — вирус гепатита дельта. В связи с тем, что причиной данного заболевания является вирус (HDV), его также называют – вирусный гепатит Д, или — дельта-гепатит.

В качестве противовирусных препаратов, направленных на купирование инфекции HBV и HDV являются:

• Группа альфа-интерферонов — «Альфаферон», «Интерферон»;
• Аналоги нуклеозидов — «Адефовир», «Ламивудин».

Курс приема данных лекарственных препаратов составляет — от 6 месяцев до нескольких лет.

1.2. Терапия, направленная на поддержание здоровья печени

Для защиты тканей печени от патологических процессов, вызванных ее инфицированием вирусами гепатита, а также для ускорения регенерации клеток (гепатоцитов) данного органа от инфекции, назначается прием гепатопротекторов: « », «Урсонан», «Легалон», «Липоевая кислота», «Гепатосан», «Силимарин», « ».

Эффективность восстановления печени повышается при одновременном приеме гепатопротекторов и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК): «Урсодекс», «Урсором».

1.3. Детоксационная терапия

Инфекция, попадая в организм, отравляет его продуктами своей жизнедеятельности, которые зачастую способны отравлять организм, вызывая такие симптомы, как тошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, повышенная температура тела и другие симптомы. Для купирования подобных отравляющих организм процессов, назначают детоксационную терапию. Данные препараты адсорбируют продукты жизнедеятельности инфекции, и способствуют ее быстрейшее выведение из организма человека.

Среди детоксационных препаратов можно выделить следующие средства: «Атоксил», «Альбумин», раствор глюкозы (5%), «Энтеросгель».

1.4. Поддержка иммунной системы больного

Иммунная система является защитным механизмом организма от различной инфекции. Если инфекция попадает внутрь человека, а иммунитет не смог ее преодолеть, во многих случаях назначают иммуностимуляторы, которые не только способствуют общему укреплению здоровья, но и повышению эффективности борьбы с уже имеющейся внутри человека инфекцией.

Среди иммуностимуляторов можно выделить: Вилозен», «Задаксин», «Тималин», «Тимоген».

Природным иммуностимулятором является , большое количество которого находится в , клюкве и многих других продуктах.

1.5. Купирование симптоматики вирусного гепатита Д;

Для облегчения течения болезни больного, во время лечения назначают симптоматические препараты.

Против тошноты и рвоты: « », «Пипольфен», « ».

Против бессонницы, тревожности – седативные препараты: «Валериана», «Тенотен».

2. Диета при гепатите D

При гепатите Д обычно назначается лечебная система питания, разработанная М.И. Певзнером — , которую также назначают при лечении цирроза печени и .

Основа диеты состоит из обильного питья – 2-3 литра жидкости/сутки, фруктовых фрешей, щадящих супов, каши на пару.

При гепатите B и D категорически запрещается употребление алкоголя, а также острых, соленых, жаренных, жирных, консервированных и копченных блюд, пища быстрого приготовления, чипсы, сухарики и другие малополезные и . Также необходимо отказаться от курения и употребления наркотических средств.

3. Полноценный отдых

Полноценный отдых способствует аккумулированию энергии организмом для борьбы с вирусной инфекцией, поэтому на него нужно выделить необходимое время. Отсутствие полноценного отдыха, в то числе здорового сна, режимов – работа/отдых/сон приводит организм к постоянному напряжению и . В подобных ситуациях, деятельность иммунной системы организма угнетается, и человек становится более восприимчив к различным . Более того, в таком состоянии организму сложнее справляться с уже имеющейся внутри него болезнью.

4. Дозированные физические нагрузки

Утренняя зарядка мало кому мешает. При движении человека, у него усиливается кровяной ток, а вместе с ним, ускоряется метаболизм, органы быстрее насыщаются кислородом и полезными веществами. Это способствует более быстрому процессу выздоровления организма от различных болезней, а также ускорить процессы восстановления организма после перенесенных заболеваний.

Прогноз лечения

При адекватном лечении, положительный прогноз на выздоровление от острых форм гепатитов Б и Д составляет до 95%, причем печень способна полностью восстановиться.

Процент выздоровления от хронических форм гепатитов Б и Д составляет около 15%, и во многом зависит от своевременного обращения к врачу, а также точном соблюдении всех его предписаний, в том числе соблюдении диеты и полном отказе от алкогольных напитков, а также курения.

Если врачи не дают положительный прогноз на выздоровления, постарайтесь не отчаиваться, обратитесь к Господу Иисусу Христу. В сети и Священном Писании есть неимоверное количество чудесных исцелений людей не только от гепатитов, но и рака . Для этого необязательно куда-то бежать, достаточно дома, с искреннем сердцем, попросить прощение у Бога за все то, что Вы возможно сделали в своей жизни не так, а также попросить у Него полного исцеления. Пусть Господь Вам поможет! А когда поможет, не забудьте Его поблагодарить, и постарайтесь изменить свой образ жизни и мировоззрение.

Стоимость лечения гепатита D и В

Стоимость лечения гепатита Д, в зависимости от клиники и производителя противовирусных препаратов может оставлять от 6000 до 30000 у.е. в год.

Важно! Перед использованием народных методов лечения, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом!

Народные средства против гепатита Д направлены лишь на поддержание печени при медикаментозной терапии гепатита, а также на восстановления клеток печени в период выздоровления.

Девясил. 1-1,5 г (на кончике ножа) порошка корня принимайте 2 раза в день, запивая водой, за 30 минут до приема пищи. Данное средства также эффективно при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта, цикория, спорыша, коры крушины. Смешайте их. Далее, 4 ст. ложки сбора залейте 500 мл холодной воды и отставьте средство для настаивания, на ночь. Утром вскипятите средство, проварив его минут 5, после чего оставьте отвар для настаивания и остывания, минут на 25. Принимать отвар нужно по пол стакана, 3 раза в день, за 30 минут до приема пищи.

Кукурузные рыльца. Залейте 1 столовую ложку кукурузных рылец 200 мл кипятка, накройте емкость и отставьте ее для настаивания на 2 часа. Принимать данное средство от гепатита нужно по 2-3 ст. ложки, 4 раза в день, до полного выздоровления.

Календула. Употреблять календулу нужно в виде чая и неспиртового настоя до полного выздоровления.

Профилактика гепатита D и B включает в себя следующие превентивные меры:

• Соблюдение ;
• Не используйте чужие предметы личной гигиены;
• Отказ от услуг салонов красоты и медицинских учреждений, в том числе стоматологических клиник сомнительного характера;
• Отказ от татуировок, пирсинга;
• Отказ от наркотиков, особенно инъекционного характера;
• Отказ от алкогольных напитков (и слабоалкогольных тоже) и курения;
• Для инъекций, используйте только одноразовые шприцы, а лучше принимать лекарства перорально;
• Если в семье проживает инфицированный вирусом гепатита человек, отделите ему для личного пользования посуду, постельное белье, предметы по уходу за телом и другие вещи, с которыми человек имеет контакт;

Гепатит D (гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) - вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBSAg. Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.

Коды по МКБ -10
В16.0. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печёночной комой.
B16.1. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печёночной комы.
B17.0. Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B.

В 1977 г. группой итальянских исследователей в гепатоцитах больных вирусным гепатитом B был обнаружен ранее неизвестный антиген. Предполагали, что это 4-й антиген вируса В (по аналогии с уже известными антигенами HBS, HBC, НВЕ), и в связи с этим он был назван 4-й буквой греческого алфавита - дельта. В последующем экспериментальное заражение шимпанзе сыворотками крови, содержащими дельта-антиген, доказало, что речь идёт о новом вирусе. По предложению ВОЗ возбудитель гепатита D получил название hepatitis delta virus - HDV.

Большинство исследователей не относят его ни к одной из известных таксономических категорий, считая его единственным представителем нового рода - Deltavirus. Особенности HDV связаны с тем, что в геноме дельта-частицы отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяла относить его также к группе вироидов или вирусоидов в первые годы изучения этого инфекционного агента.

HDV - сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных . Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV. Наружная оболочка HDV представлена HBSAg.

Существует две разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. В настоящее время считают, что малая форма - HDAg-S необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяжённостью около 1700 нуклеотидов.

Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBSAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны. В настоящее время не вызывает сомнения способность HDV ингибировать репликацию HBV, приводя к уменьшению экспрессии HBEAg и HBSAg и угнетению ДНК-полимеразной активности в течение острой инфекции - коинфекции.

Известно три генотипа и несколько субтипов HDV. Генотип I распространён во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южнотихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотип II распространён на о. Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и в Центральноафриканской Республике. Все генотипы HDV относят к одному серотипу.

HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и УФ-излучение. Вирус можно инактивировать щёлочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Эпидемиология гепатита D

Основной источник возбудителя HDV-инфекции - лица с хроническими формами HBV-инфекции , заражённые HDV.

Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV-инфекции. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путём, преимущественно с кровью. Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или её препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBE-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорождённых возможно.

Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи дельта-инфекции.

Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), даёт основание полагать, что возможен и половой путь заражения.

К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой гепатита B, особенно носители HBS-антигена. Перенесённая HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.

Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBSAg), поэтому дельта-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBS-антигена в мире (приблизительно 18 млн человек) инфицированы HDV.

Как правило, эндемичны по дельта-вирусной инфекции регионы с высоким распространением носительства HBSAg. Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999–2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1–5% носителей HBS-антигена, в восточной части РФ - примерно у 22% (более всего в Туве и Республике Саха).

Патогенез гепатита D

Попав в организм носителя HBV, дельта-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBS-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBSAg, образующему внешнюю оболочку HDV. Внепечёночная репродукция HDV не установлена.

Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуно-опосредованное по аналогии с HBV. Одно из доказательств цитопатического действия - значительное преобладание некротических изменений над воспалительными, выявляемое при морфологическом исследовании ткани печени больных вирусным гепатитом D. В то же время получены данные об отсутствии цитопатического действия HDV при выраженных нарушениях иммунитета, что позволяет предполагать наличие иммунологически опосредованного механизма повреждения гепатоцитов.

При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция. Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных гепатитом B или носителей HBSAg) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.

Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HDV или острым гепатитом B с дельта-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBSAg), и продолжительность её лимитируется продолжительностью HBS-антигенемии. Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя вирусного гепатита B.

В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием дельта-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующее течение, суперинфекцию характеризует тяжёлое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBSAg, больных гепатитом B) в печени постоянно образуется в больших количествах HBSAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия.

Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих гепатиту дельта, большинство исследователей не обнаруживает. При коинфекции имеются изменения, сходные с таковыми при «чистом» остром гепатите B, но некротический процесс в гепатоцитах обычно более выражен. Для хронического гепатита D характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое нарушение архитектоники печени и возможность появления морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).

Симптомы и клиническая картина гепатита D

Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) с печёночной комой и без неё

Клинические проявления гепатита, развивающегося в результате коинфекции, чрезвычайно сходны с таковыми при остром гепатите B. Инкубационный период составляет от 6 до 10 недель, характерно циклическое течение.

Преджелтушный период начинается более остро, чем при гепатите B, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли. Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Чаще, чем при гепатите B, возникают мигрирующие боли в крупных суставах. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для гепатита B. Другое отличие от вирусного гепатита B - лихорадка, причём у 30% больных температура тела поднимается выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при гепатите B, и составляет в среднем около 5 дней.

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии (у 30%) и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приёмом пищи. Нередко отмечают уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительные симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных увеличивается печень на 1–3 см, край её эластичный, гладкий, чувствительный при пальпации. Чаще, чем при гепатите B, увеличивается селезёнка. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при остром гепатите B. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что не свойственно для гепатита B; сулемовая проба остаётся нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия - до 2–3 мес.

Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов с различными биологическими свойствами. Предполагают, что первая волна - проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно молекул HBS-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18–32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение сулемового теста и протромбинового индекса. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без каких-либо клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме; в 5–25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 60–80% фульминантных форм HBSAg-позитивного гепатита обусловлены HDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5–3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью - при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1–5%). Исчезновение HBSAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.

Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B

Данный вариант заболевания может протекать как манифестно, так и клинически латентно, однако у 60–70% больных всё-таки регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3–4 недели. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3–4 дней. В отличие от острого гепатита B более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2–3 дня моча становится тёмной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезёнка, появляется желтушность склер и кожи.

В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остаётся повышенной ещё 3–4 дня, не прекращаются боли в суставах, а боли в правом подреберье регистрируют чаще, чем до появления желтухи, и они носят постоянный характер.

При осмотре больных обращает на себя внимание значительное увеличение и плотность как печени, так и селезёнки. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови - гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остаётся высокой дольше, чем при гепатите B и гепатите смешанной этиологии, причём практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.

В отличие от других вирусных гепатитов при остром гепатите дельта у носителей HBSAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы уже в первые 10 дней желтушного периода и повышением тимоловой пробы. Снижается количество альбуминов, повышается содержание γ-глобулиновой фракции. Развитие отёчно-асцитического синдрома при этом варианте HDV-инфекции связано как с понижением синтеза альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отёчно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание при- нимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печёночная энцефалопатия, и наступает летальный исход.

Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического гепатита D (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.

Ещё один возможный вариант суперинфекции - заражение дельта-вирусом больных хроническим гепатитом B. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.

Диагностика гепатита D

Вирусный гепатит смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливание крови, внутривенное введение наркотиков и др., многократные парентеральные вмешательства и т.д.), более остром, чем при гепатите B, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжёлом течении гепатита, выраженной гиперферментемии, повышении (нерезком) показателей тимоловой пробы.

Специфическая диагностика основана на выявлении маркёров активной репликации обоих вирусов: HBV, HDV.

Таблица Сывороточные маркёры HDV-инфекции

С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBSAg, анти-HBV IgM в высоком титре, HBE-антиген, HDAg и/или анти-дельта (анти-дельта IgM). Анти-дельта IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркёром дельта-инфекции.

Их можно определить в течение 1–3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-дельта IgG выявляют уже через 1–3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удаётся выявить анти-дельта IgM, а выявление анти-HD IgG может задерживаться на 30–60 дней, и в этом случае дельта-инфекция не будет диагностирована, если не проверять анти-HD IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке крови определяют в течение 1–3 нед от начала желтушного периода.

В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBSAg, HBCAg или анти-HBE, но анти-НВС IgM отсутствуют. Также выявляют анти-дельта IgM и немного позднее (через 1–2 нед) - анти-дельта IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода, и затем постоянно тестируют кровь при развитии хронической инфекции изолированно или наряду с ДНК HBV. При развитии тяжёлого течения гепатита дельта нередко из крови исчезает HBSAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV дельта вирусом.

Предположение об остром ВГD должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отёчно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, низких значениях сулемовой пробы, повышении показателя тимоловой пробы и уровня γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый гепатит дельта следует предположить также при появлении желтухи у «здоровых» носителей HBSAg или при обострении ХГB. Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику, прежде всего, с острым и обострением хронического ВГB.

Таблица Дифференциальная диагностика острого гепатита B, острого гепатита B с дельта-агентом (коинфекция), острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) и гепатита А

Таблица Стандарт диагностики гепатита (стационарная помощь)План ведения больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция)

Информация о больном: данные анамнеза: внутривенное введение психоактивных средств, парентеральные вмешательства за 1–6 мес до появления первых признаков болезни, острое или подострое начало болезни, наличие симптомов преджелтушного периода гепатита D (лихорадка, боли в животе, выраженная интоксикация), короткий продромальный период, появление желтухи, ухудшение состояния с появлением желтухи.

Биохимический анализ крови. Исследование крови на маркёры вирусных гепатитов:

Повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связанной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромбинового индекса. Обнаружение маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови - HBSAg и анти-HBV IgM, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти- дельта IgG - диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коин- фекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения);

Повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связан- ной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромби- нового индекса. Отсутствие маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови (анти-HBV IgM) при наличии положительного теста на HBSAg, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти-дельта IgG - диагноз: «острый ВГD у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения).

Информация о больном: значительное ухудшение состояния с появлением желтухи (усиление тошноты, появление рвоты, нарастание слабости). Действия: контроль протромбинового индекса ежедневно, внеочередное биохимическое исследование крови

Информация о больном. Снижение протромбинового индекса до 60–50%, нарастание гипербилирубинемии, нарастание активности трансаминаз или резкое уменьшение их активности. Появление головокружения, уменьшение размеров печени, появление болезненности при пальпации печени, проявления геморрагического синдрома. Диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение» или «острый гепатит дельта у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение». Действия: интенсификация терапии.

Информация о больном. Дальнейшее ухудшение состояния больного, появление возбуждения или заторможенности, снижение протромбинового индекса (менее 50%), появление симптомов ОПЭ. Действия: перевод в отделение (палату) интенсивной терапии (см. тактику лечения); плазмаферез, дегидратационная терапия (уменьшение отёка мозга), купирование возбуждения, ИВЛ при необходимости.

Лечение гепатита Д

Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации.

Патогенетическую терапию проводят, как и при гепатите B, с учётом тяжести клинических проявлений.

Таблица Тактика ведения и патогенетическое лечение больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) в зависимости от тяжести течения заболевания

Вследствие прямого цитопатического действия HDV кортикостероиды противопоказаны.

Диспансеризация реконвалесцентов

Пациенты, перенёсшие ОГB с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учёта соответствуют таковым при моноинфекции ВГВ. Пациенты, перенёсшие острый ВГD на фоне вирусоносительства ВГB (суперинфекция) с персистирующей HBS-антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учёте у врача без ограничения срока.

Памятка для пациентов

В стационаре у Вас была диагностирована смешанная инфекция двумя вируса- ми: HBV и HDV.

Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не служат показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. Для предупреждения обострения заболевания важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относящиеся к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.

Режим и диета такие же, как при остром гепатите В.

Врачебное наблюдение и контроль

Обследование перенёсших гепатит B и D проводят через 1, 3 и 6 мес, а затем в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учёта при благоприятном исходе производят не ранее 12 мес после выписки из стационара.

Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное исследование позволят установить факт Вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения Вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией.

Явиться на лабораторное обследование нужно натощак в строго назначенный врачом день.

Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре обязательны для всех, перенёсших вирусный гепатит B и D. При необходимости Вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью!
Строго соблюдайте режим и диету!
Являйтесь регулярно на врачебные осмотры!

Профилактика гепатита Д

При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против гепатита B обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.

Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBS-антигена и больных хроническим гепатитом B. Проводят разъяснительную работу, родственники больного и сам больной гепатитом B должны знать о путях заражения дельта-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.

Гепатит Д (дельта-гепатит) является строго антропонозной вирусной инфекцией. Вирус гепатита Д циркулирует только в человеческой популяции. Резервуаром и источником инфекции является больной человек, находящийся в острой или в хронической стадии заболевания, фактором передачи является кровь.

Обязательным условием развития Д-инфекции является наличие в организме больного вирусов гепатита В, находящихся в стадии репликации, так как возбудитель гепатита Д (HDV) не способен к самостоятельной репликации. Для этого процесса он использует белок вируса гепатита В (HBV). Лица, имеющие антитела против вирусов гепатит В, гепатитом Д не заболевают. Моноинфекция HDV невозможна.

Вакцинация против гепатита В защищает от гепатита Д. Заражение человека может происходить при одновременном инфицировании двумя вирусами (коинфекция) или при суперинфекции лиц-носителей HВsAg. При коинфекции заболевание заканчивается выздоровлением. При суперинфекции заболевание часто принимает хроническое течение с ранним развитием цирроза печени (40% и более у детей и 60 — 80% взрослых). Гепатит Д распространен повсеместно. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается около 25 млн. человек, которые инфицированы одновременно двумя вирусами.

Рис. 1. При суперинфекции заболевание часто принимает хроническое течение с ранним развитием цирроза печени (40% и более у детей и 60 — 80% взрослых).

Вирус гепатита Д. Микробиология

Вирус гепатита Д самый необычный среди других вирусов.

• Он является единственным представителем семейства сателлитов (спутников), поражающий человека и животных.
• Отличается неспособностью самостоятельно формировать белки, необходимые для репликации.
• Оказывает прямое цитопатическое (разрушающее) действие на печеночные клетки.

История открытия

Впервые антигены вируса гепатита Д (дельта-антигены) были обнаружены М. Rizеtto с соавторами в 1977 году в ядрах печеночных клеток (гепатоцитах) у больных с крайне тяжелым течением гепатита В во время вспышки заболевания в Южной Европе с применением метода иммунофлюоресценции.

Таксономия возбудителя

Возбудителем дельта гепатита является РНК-содержащий гепатотропный вироид — дефектный, несовершенный вирус рода Deltavirus семейства Togaviridae.

Строение

Вирионы дельта-вируса имеют округлую форму, диаметр составляет 28 — 43 нм. Снаружи вирус окружен суперкапсидной оболочкой, содержащей HBs-антиген. В центре (сердцевине) находится однонитевая РНК и 2 дельта-антигена (Dag).

Геном вируса

Геном вируса Д представлен однонитевой кольцевой молекулой РНК, состоящей из 1700 нуклеотидов. Геном чрезвычайно мал, что объясняет его дефектность — неспособность к самостоятельной репликации. Роль «помощника» играет вирус гепатита В.

Репродукция

Репликация дельта-вирусов происходит в ядрах печеночных клеток только в присутствии вирусов гепатита В, которые обеспечивают его белками поверхностной оболочки — HbsAg.

HbsAg способствует проникновению HDV в гепатоциты, так как сами вирионы не способны это делать из-за недостатка рге-S1 и рге-S2 пептидов.

Антигенная структура

В РНК дельта-вируса закодирован антиген — вирус-пецифический полипептид HDAg (собственный антиген нуклеокапсида), состоящий из 2-х белков: p27 (Dag-Large) и p24 (Dag-Small). Дельта-антигены не проявляются в нужной мере на поверхности печеночных клеток и участия в реакциях Т-клеточного иммунитета не принимают.

Для образования внешней оболочки возбудители используют HBs-антиген. HDAg появляется в ядрах печеночных клеток в конце инкубационного периода и сохраняется в течение всей острой фазы заболевания. Обнаружить антиген достаточно сложно. Методика его выявления применяется только в высокоспециализированных лабораториях.

Антитела против вирусов HDV не оказывают надлежащее действие.

Культивирование

Процесс культивирования вируса в настоящее время находится в стадии разработки. В лабораторных условиях заболевание воспроизводится на шимпанзе и североамериканских лесных сурках.

Устойчивость

Вирус гепатита Д проявляет высокую устойчивость к факторам внешней среды — нагреванию, замораживанию, оттаиванию, воздействию кислот, ферментов гликозидаз и нуклеаз. Легко разрушаются протеазами и щелочами.

Рис. 2. Структура HDV. 1 — РНК НDV, геном вируса. 2 — нуклеокапсид вируса. 3 — HBs-антиген.

Эпидемиология гепатита Д

Гепатит Д опасен тем, что при инфицировании у лиц, имеющих в сыворотке крови HbsAg, заболевание принимает тяжелое течение, отмечается высокая частота хронизации заболевания и развития цирроза печени. Заболеть гепатитом Д может любой человек в любой точке земного шара, не имеющий в крови антитела против HBsAg. Заболевание протекает в виде отдельных вспышек. Инфицируются в основном лица молодого возраста, передача инфекция у которых осуществляется контактным (половым) путем. Эпидемиология гепатита Д сходна с таковой при гепатите В.

Распространение заболевания

По оценкам ВОЗ в мире насчитывается около 25 млн. человек, которые инфицированы одновременно двумя вирусами.

• Более 20% носителей HbsAg и 60% лиц с хроническим гепатитом (высокая распространенность) регистрируется в некоторых странах Африки (Нигер, Кения, Центрально-африканская республика), Венесуэле, Южной Италии, Румынии и в Южных районах Молдовы.
• 10 — 19% носителей HbsAg и 30 — 60% лиц с хроническим гепатитом (средняя распространенность) регистрируется в некоторых странах Африки (Сомали, Нигерия, Бурунди и Уганда), в Калифорнии (США), В России (Тува и Якутия).
• 3 — 9% носителей HbsAg и 10 — 30% лиц с хроническим гепатитом (низкая распространенность) регистрируется в Эфиопии, Либерии, США, Эстонии, Литве, Латвии и Европейской части России.
• 2 % носителей HbsAg и 10% лиц с хроническим гепатитом (очень низкая распространенность) регистрируется в странах Центральной и Северной Европы, Японии, Китае, Уругвае, Чили, Аргентине, Австралии и южной части Бразилии.

Рис. 3. Распространение гепатита Д. Черным обозначены эндемичные регионы, серым — регионы, где регистрируется заболевание у лиц из групп риска, квадраты — регионы, где регистрируются эпидемические вспышки.

Резервуар и источник инфекции

Резервуаром и источником инфекции является человек с острой или хронической формой инфекции, как с манифестным, так и субклиническим (бессимптомным) течением заболевания. Вирус гепатита Д передается только с кровью. Контактный механизм передачи возбудителей является основным. Для инфицирования требуется достаточно большая концентрация дельта-вирусов.

Как передается гепатит Д

Дельта-вирусы передаются искусственными (при лечебно-диагностических процедурах, внутривенном введении наркотиков, тату и др.) и естественными (контактным, половым, вертикальным) путями.

Присутствие в крови HbsAg — обязательное условие развития дельта-гепатита.

• Посттртансфузионный гепатит Д в настоящее время регистрируется редко, причиной чему является повсеместное тестирование крови доноров на наличие HbsAg.
• Половой путь распространения инфекции реализуется часто при гомо- и гетеросексуальных связях. При этом наиболее часто имеет место суперинфекция. В группе риска находятся гомосексуалисты и проститутки.
• Вертикальный путь передачи инфекции (от матери к ребенку) регистрируется редко. Дельта-вирусы проникают через плаценту к плоду и заражают его. От инфицированной матери заражаются новорожденные. Доказано, что с молоком матери возбудители не передаются.
• Регистрируются случаи передачи инфекции в быту через микротравмы и при сексуальных контактах.
• Имеет место передача вирусов гепатита Д при медицинских манипуляциях с использованием недостаточно эффективно обработанных шприцов, игл и многочисленных медицинских инструментов.
• Случаи заражения отмечаются у пациентов отделений гемодиализа и при переливании крови и ее компонентов.
• Вирусы передаются при пересадке тканей и органов.
• Передача инфекции отмечается при внутривенном введении наркотиков, нанесении татуировок, пирсинга, прокалывании ушей и иглоукалывании.
• Не отрицается факт передачи инфекции от кровососущих насекомых.

Коинфекция (одновременное заражение вирусами В и Д) чаще встречается у шприцевых наркоманов и при массивных трансфузиях. Суперинфекция (инфицирование носителей HbsAg) отмечается при парентеральном и половом путях передачи гепатита Д.

Факторы и группы риска

Беспорядочные половые связи, наркомания, профессиональный контакт, гемотрансфузии, гемодиализ — обстоятельства, которые способствуют распространению инфекции. В группу риска входят гомосексуалисты и проститутки, наркоманы, медицинские работники, пациенты гемодиализа, больные гемофилией. В 40% случаев установить источник заражения не удается.

Рис. 4. Способствуют распространению инфекции беспорядочные половые связи, наркомания, профессиональный контакт, гемотрансфузии, гемодиализ.

Патогенез заболевания

При инфицировании вирусами гепатита В и Д возбудители быстро проникают в ядра гепатоцитов. Поражение печеночной клетки вирусами гепатита В происходит не в результате прямого цитопатогенного действия возбудителя, а в результате воздействия цитотоксических иммунных комплексов с участием HLA (комплекса гистосовместимости). Вирусы гепатита Д оказывают на клетку прямое повреждающее действие.

В результате сочетанной инфекции заболевание протекает тяжело и длительно.

Клинически сочетание 2-х инфекций протекает в 2-х вариантах:

• При одновременном заражении вирусами обоих видов (коинфекция) заболевание обычно протекает доброкачественно и заканчивается выздоровлением. При этом размножение HDV подавляет репликацию HВV.
• При заражении вирусом Д больного, в крови которого присутствует HbsAg (суперинфекция), заболевание протекает тяжело, часто регистрируются фульминантные формы с летальным исходом. Отмечается высокая частота хронизации патологического процесса и развития цирроза печени (40% и более у детей, 60 — 80% у взрослых).

Гистологически при исследовании аутопсийного и биопсийного материала в печени выявляются массивные участки некроза и мелкокапельное скопление жира. Морфологическим признаком заболевания является некроз гепатоцитов без выраженной воспалительной реакции.

После перенесенного гепатита Д остается прочный длительный иммунитет.

Рис. 5. Пораженная печень при дельта-гепатите.

Клинические симптомы гепатита D

При инфицировании дельта-вирусами заболевание развивается остро. Его течение, особенности лечения и прогноз зависит от типа заражения — коинфекция или суперинфекция. В любом случае при заболевании развивается тяжелое поражение печени.

Симптомы гепатита Д при коинфекции

Коинфекция нередко регистрируется у наркоманов. Заболевание протекает тяжелее, чем при вирусном гепатите В. Длительность инкубационного периода составляет от 1,5 до 6 месяцев (в среднем 50 — 90 дней).

Преджелтушный период короткий (3 — 5 дней), заболевание протекает остро с явлениями выраженной интоксикации, высокой температурой тела, повторной рвотой, мигрирующими болями в крупных суставах.

С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают, моча приобретает темную окраску, кал становится цвета «замазки», часто больного беспокоят сильные боли в правом подреберье, в течение 3 — 5 дней — лихорадка. Увеличивается печень и селезенка. Развивается отечно-асцитический сидром. Через 2 — 4 недели от момента начала желтушного периода у половины больных отмечается повторное повышение в сыворотке крови трансаминаз, усиление болей в правом подреберье, нарастание интоксикации. Предполагается, что первичные симптомы связаны с репликацией HBV, а повторные симптомы ухудшения состояния больного связаны с репликацией HDV.

Течение коинфекции относительно доброкачественное, восстановительный период длительный. В 1/3 случаев развивается хроническая форма заболевания.

Рис. 6. Желтуха при гепатите.

Симптомы гепатита Д при суперинфекции

При присоединении дельта-инфекции у больных-носителей HbsAg, заболевание быстро приобретает тяжелое течение, так как вирусы гепатита Д интенсивно размножаются в присутствии HBV. У здоровых носителей HbsAg и больных хроническим гепатитом В при суперинфекции отмечается стремительное ухудшение общего состояния. В случае развития фульминантной формы гепатита смертность достигает 20%.

Рис. 7. Фульминантная форма гепатита.

Хронический гепатит Д

Хроническое течение гепатит Д приобретает в 50 — 70% случаев. Характерных только для хронической формы заболевания клинических симптомов нет. Как и при других хронических гепатитах у больных регистрируются следующие клинические признаки: слабость, снижение аппетита, немотивированные ознобы длительностью 1 — 3 суток без катаральных явлений, печеночная пурпура, печеночные «ладони» и «звездочки» на коже верхней половины туловища, повышенная кровоточивость (связанна с нарушением системы свертывания крови), увеличение селезенки и печени, развитие отечно- асцитического синдрома (связан с нарушением дезинтоксикационной и белково-синтетической функции печени). При хроническом холестазе отмечается выраженная желтуха, пигментация и зуд кожи, ксантомы, диспептические расстройства, увеличение печени и селезенки.

При тяжелом течении хронического гепатита активно разрастается соединительная ткань в портальных трактах и паренхиме печени, развивается цирроз. Печень увеличивается, уплотняется, становится болезненной. Нарушается метаболизм половых гормонов, что проявляется аменореей, гинекомастией, снижением полового влечения. Цирроз печени развивается при тяжелом течении заболевания у 40% детей и 60 — 80% взрослых. Тяжелое поражение печени является причиной высокой летальности.

О нарушении белково-синтетической функции печени говорят следующие показатели: гипоальбуминемия, повышение уровня гамма-глобулинов, снижение показателей тимоловой и сулемовой проб. Повышается уровень билирубина и трансаминаз.

Отмечаются изменения иммунологических показателей: снижается уровень и функциональная активности Т-лимфоцитов, понижается интерферонпродуцирующая способность лимфоцитов. Формируется иммунный ответ в отношении продуктов разрушения печеночных клеток.

Хронический гепатит Д может протекать с медленным прогрессированием (в течение 10 и более лет), быстрым прогрессированием (от 1 до 2 лет) или иметь относительно стабильное течение.

Рис. 8. При тяжелом течении хронического гепатита активно разрастается соединительная ткань в портальных трактах и паренхиме печени, развивается цирроз органа.

Диагностика

Серологическая диагностика гепатита Д

Диагностика гепатита Д основывается на лабораторных методах исследования. Связь HDV и HВV при гепатите Д предполагает наличие разных серологических профилей инфекции. Серологическая диагностика гепатита Д направлена на выявление антигенов к вирусам гепатита Д (HDAg), РНК HDV, антител иммуноглобулинов класса М и G (анти-HDV IgM и анти-HDV IgG). Антигены выявляются в ткани печени и сыворотке крови, антитела — в сыворотке крови с использованием ИФА и РИА.

• РНК HDV, HDAg и анти-HDV IgM являются маркерами репликации вируса.
• Анти-HDV IgG появляются в период выздоровления и свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции.

Антигены к дельта-вирусу

Антигены к дельта-вирусу появляются в ядрах гепатоцитов в конце инкубационного периода (первые 10 — 12 дней заболевания) и сохраняются в течение всей острой фазы заболевания. Методика определения их достаточно сложная и производится только в высокоспециализированных лабораториях.

Антитела к дельта-вирусу класса М

Анти-HDV IgM появляются в сыворотке крови через 10 — 15 дней после появления клинических проявлений заболевания. Они указывают на активность инфекционного процесса. Их уровень достаточно велик в период репликации вирусов, и значительно снижается в период ремиссии. Стойкое и длительное увеличение концентрации анти-HDV IgM говорит о хронизации инфекционного процесса.

Антитела к дельта-вирусу класса G

Анти-HDV IgG появляются в сыворотке крови через 2 — 11 недель от начала заболевания и далее присутствуют в сыворотке крови в течение длительного времени.

HBsAg и анти-НВс

При одновременном заражении вирусами В и Д (коинфекция) в сыворотке крови больного обнаруживаются HBsAg, HbeAg и анти-НВс.

Обнаружение РНК дельта-вируса

РНК вируса появляются в крови на 2 — 3 неделе заболевания и является первым диагностическим маркером заболевания. Особое значение этому анализу придается в случаях развития серонегативного гепатита Д. Современные тест-системы позволяют обнаружить от 10 до 100 копий/мл.

Особенности серологической диагностики при сочетанной инфекции

Поскольку репликация HDV происходит только при помощи вируса-помощника В, то при сочетанном одновременном заражении (коинфекции) вначале происходит репликация HBV. В последующем репликация дельта-вирусов подавляет репликацию вирусов гепатита В и в сыворотке крови начинает уменьшаться уровень HBsAg и уровень HbeAg в ядрах гепатоцитов. Снижение титра анти-НВс создает диагностические трудности.

При суперинфекции анти-HDV IgG начинают выявляться уже в остром периоде заболевания, их титр превышает 1:1000. Данный серологический тест является лабораторным диагностическим критерием при проведении дифференциальной диагностики между ко-инфекцией и суперинфекцией.

Особенности серологической диагностики при хронической дельта-инфекции

При хроническом гепатите Д антигены и РНК вируса выявляются в сыворотке крови в течение длительного времени.

• В большинстве случаев при заболевании отмечается отсутствие маркеров активной репликации HBV (анти-НВс IgM и HbeAg) на фоне показателей активной репликации HDV (дельта-антигена и анти-HDV IgM).
• В небольшой части случаев при хронической дельта-инфекции регистрируются маркеры активной репликации двух видов вирусов.

Биохимические анализы крови

• На развитие синдрома цитолиза указывает повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ), который отмечается на 15 — 32 день заболевания. Показатель активности АЛТ превышает показатель активности АСТ.
• При синдроме холестаза отмечается повышенный уровень общего билирубина и холестерина, щелочной фосфатазы и глутамилтранспептидазы.
• На развитие синдрома мезенхиального воспаления указывает повышение уровня иммуноглобулинов, повышается тимоловая и снижается сулемовая пробы.
• При синдроме печеночно-клеточной недостаточности снижается уровень проагулянтов (протромбина и фибриногена), альбуминов и холестерина.

Рис. 8. Серологическая диагностика направлена на выявление антигенов и антител к вирусам.

Лечение и профилактика гепатита Д

Репродукция вирусов гепатита Д происходит только в присутствии в организме больного вирусов гепатита В, поэтому лечение заболевания и профилактические мероприятия аналогичны таковым при гепатите В.

Подробно о лечении и профилактике гепатита В читай в статьях:

Прививка от гепатита и другие меры профилактики гепатита В

Рис. 10. Вакцины от гепатита В предохраняют от заражения вирусным гепатитом Д.

Вирус гепатита Д, (HDV, дельта, или вирус гепатита D) - дефектный инфекционный вирус, вызывающий гепатит D у человека, представляет собой небольшой РНК-содержащий вирус, который изначально был описан у пациентов с более тяжёлым течением хронического гепатита B. Впервые данный вирус обнаружен более 35 лет назад.

Отличительной особенностью данного инфекционного агента является то, что он имеет ряд общих свойств как с вироидами растений, так и с вироид-подобными сателлитными РНК растений, используя оболочечные белки вируса гепатита В (HBsAg) для упаковки своего генома.

Эволюция и эпидемиология

Как правило, носителем заболевания гепатит Д является только человек. Данные исследований говорят об африканском происхождении вируса. HDV характеризуется высокой степенью генетической гетерогенности. Считается, что эволюцию HDV обеспечивают 3 основных механизма: мутации, редактирование и рекомбинация.
Необходимо так же отметить, что скорость мутирования HDV выше, чем у большинства РНК-содержащих вирусов, в связи с этим, предполагается, что HDV циркулирует в пределах одного заражённого организма-хозяина как ряд квазивидов.

Первоначально было описано 3 генотипа этого вируса (I-III). Генотип I был выделен в Европе, Северной Америке, Африке и некоторых регионах Азии. Генотип II встречается в Японии, на Тайване, а также в Якутии. Генотип III известен исключительно в Южной Америке (Перу, Колумбия и Венесуэла). Сейчас известно, что существует, по меньшей мере, 8 генотипов вируса гепатита дельта (HDV-1 - HDV-8). Все они, за исключением HDV-1, приурочены к строго определённым географическим регионам. HDV-2 (ранее известный как HDV-IIa, найден в Японии, на Тайване и в Якутии; HDV-4 (HDV-IIb) - в Японии и на Тайване; HDV-3 - в районе Амазонки; HDV-5, HDV-6, HDV-7 и HDV-8 - в Африке
По всему миру вирусом гепатита дельта инфицировано около 20 миллионов человек, что делает его важной проблемой современного здравоохранения

Клинические особенности

Репликация (размножение) вируса гепатита B не приносит вред человеку сама по себе. Повреждение печени происходит из-за ответа иммунной системы организма хозяина на эту инфекцию. Иммунитет убивает инфицированные вирусом клетки печени.То же, вероятно, верно и для вируса гепатита Д. Впрочем, существуют экспериментальные ситуации, когда репликация вируса гепатита дельта приводила к гибели печёночных клеток – гепатоцитов.

Симптомы гепатита D такие же, как при гепатите B, однако степень их выраженности гораздо выше. К отличительным особенностям хронического гепатита D можно отнести его высокую циррозогенность. Кроме того, показана возможность участия вируса гепатита дельта в развитии аутоиммунных заболеваний печени и щитовидной железы.

Течение болезни так же может зависеть от генотипа вируса гепатита Д: инфекция, вызванная вирусом генотипа 1, характеризуется более тяжёлым течением, чем вызванные вирусами генотипов 2 и 4. Кроме того, большой дельта-антиген (L-HDAg) способен вызывать изменения протеома клеток, которые способствуют их злокачественному перерождению; таким образом, гепатит D может лежать в основе гепатоцеллюлярной карциномы.

В некоторых регионах, таких как бассейн Амазонки, очень велик риск развития фульминантного (молниеносного) гепатита дельта.

Основные маркеры гепатита D:

• IgM анти-HDV - антитела класса М к вирусу гепатита Д маркируют репликацию HDV в организме, коррелируют с гистологической активностью и долгосрочным курсом заболевания;
• IgG анти-HDV - антитела класса G к вирусу гепатита свидетельствуют о возможной инфицированности HDV или перенесенной инфекции.
• HDAg антиген вируса HDV - маркер наличия HDV в организме, можно обнаружить только в тканях печени.
• HDV-RNA - РНК вируса HDV маркер наличия и репликации HDV.

Особенности болезни и лечение гепатита Д

Острый дельта-гепатит, в результате ко-инфекции с вирусом гепатита В встречается довольно редко, но в ряде случаев может привести к фульминантному гепатиту, лечение которого не существует. Хронический дельта-гепатит (ХГД) в основном развивается в результате суперинфекции вирусом дельта гепатита (HDV) носителя поверхностного антигена гепатита B (HBsAg). Как и в случае с другими вирусными инфекциями, терапия должна быть адаптирована под доминирующий вирус, которым в подавляющем большинстве случаев является HDV. Тем не менее, смена доминирующего вируса может происходить с течением времени. В редких случаях, вирус гепатита В (HBV) может стать доминирующим, в это время требуется назначение терапии аналогами нуклеоз(т)идами.

Единственным методом контроля и лечения хронического дельта-гепатита является интерферон альфа, который должен вводиться в дозах, используемых для лечения гепатита В в течении, как минимум, 1 года. Вирусологический ответ в течении 24 недель после лечения является наиболее широко используемым суррогатным маркером эффективности лечения, но не представляет собой устойчивый вирусологический ответ (т.н УВО), как в случае с гепатитом С. Поздние рецидивы широко распространены. В качестве простого в использовании серологического теста так же используется анти-HDV-IgM, который, как выяснилось, коррелирует с гистологической воспалительной активностью и клиническим долгосрочным курсом; однако, данный тест не обладает такой чувствительностью и специфичностью, как РНК HDV при оценке реакции на лечение.

В настоящее время не существует основанных на фактических данных правил и рекомендаций для лечения ХГД. Продолжительность лечения должна быть индивидуализирована на основе вирусологического ответа в конце лечения/наблюдения. Эффективное лечение может уменьшить риск возникновения осложнений, связанных с печенью, таких как декомпенсация цирроза, ГЦК и смерть. Пациентам с декомпенсированным циррозом, интерфероны противопоказаны к применению и единственным вариантом для них является трансплантация печени. Поиск альтернативных вариантов лечения является настоятельной необходимостью. В отличие от инфекции HBV и HCV, прямое ингибирование репликации HDV невозможно. HDV реплицируется при помощи механизма двойного катящегося кольца, а также использует клеточную РНК-полимеразу II, со способствующими функциям РНК-полимеразы I и III, все из которых являются полимеразами-хозяина и поэтому не должны подвергаться воздействию со стороны противовирусных агентов.

HDV становится менее распространенным патогеном, несмотря на эндемичные регионы, в основном затрагивающие районы мира с низким социально-экономическим статусом. Низкое финансовое обеспечение, к сожалению, является вероятным объяснением отсутствия интереса со стороны крупнейших фармацевтических компаний к разработке лекарств для лечения ХГД, и проблема развития перспективных направлений в настоящее время больше зависит от академических институтов. Тем не менее, новые руководящие принципы лечения, скорее всего, будут приняты, т.к появляются новые стратегии лечения, нацеленные на различные этапы жизненного цикла HDV, такие как ингибиторы входа вирусных частиц в клетку, ингибиторы пренилирования или ингибиторы высвобождения HBsAg.

Лечение острого гепатита D

Острый гепатит Д (ОГД) напоминает типичный самоограниченный гепатит, который клинически и гистологически неотличим от гепатита B или других типов вирусных гепатитов. Это может, однако, привести к двухфазному типу гепатита, возможно, связанному с последовательной экспрессией двух вирусов.
Острый процесс может клинически варьироваться от легкого гепатита до фульминантного, приводящего к смерти больного. В ранних исследованиях, проведенных как в США, так и в Европе, было ясно показано, что коинфекция HBV/HDV чаще приводит к более тяжелому гепатиту по сравнению с пациентами, моноинфицированными HBV. Однако недавнее исследование проведенное в Испании сообщило о развитии молниеносного гепатита, относящегося к HDV, только у двух (1,7%) из 115 пациентов, позволяя предположить, что острый фульминантный гепатит D все-же редко встречается. Это хорошая новость, так как никакой терапии ОГД с доказанной эффективностью не существует.

Лечение хронического гепатита D

Единственной терапией с доказанной эффективностью является лечение интерферонами. На протяжении многих лет различные препараты были использованы в лечении ХГД, но ни один из них не оказался эффективным. Первые исследования с интерферонами были проведены в конце 1980-х годов. Несколько исследований в конце 1980-х и начала 1990-х годов предполагали, что продолжительность лечения, вероятно, не должна быть меньше 1 года, и что интерферон-альфа (IFN-α)-2a или IFN-α-2b следует назначать в дозе 9-10 миллионов единиц три раза в неделю.

Реакция на лечение оценивается в большинстве публикаций на 24 неделе лечения, и пациенты, у которых наблюдается отрицательная РНК HDV в этот момент времени, считаются вирусологическими ответчиками. Терапия интерфероном в течение 1 года приводит вирусологической реакции у около 25% пациентов, что явно подчеркивает необходимость оптимизации лечения и поиска альтернативных вариантов.

Важные моменты, касающиеся лечения ХГД:

• 
  Чтобы оценить эффективность лечения, необходим надежный суррогатный маркер успеха лечения. Лучшим результатом лечения является клиренс (или потеря) HBsAg; однако эта цель очень редко достигается в клинической практике. Суррогатным маркером эффективности лечения является устойчивый вирусологический ответ, то есть снижение и поддержание уровней HDV-РНК на не определяемом уровне. К сожалению, в настоящее время нет стандартизованного анализа для количественного измерения РНК HDV. Отсутствие стандартизации является серьезной проблемой. Даже в референтных лабораториях наблюдались расхождения результатов с теми же образцами сыворотки. В какой-то степени это может объяснить различия в скоростях достижения устойчивых вирусологических ответов, о которых сообщалось в прошлых исследованиях.
• Насколько устойчивым и надежным является устойчивый вирусологический ответ? Как было описано выше, в большинстве исследований устойчивым вирусологическим ответом является отсутствие обнаруживаемой РНК вируса в течении 24 недель после терапии, аналогично подходу при хроническом гепатите С. Однако надежность этой конечной точки лечения как показателя долгосрочного сдерживания HDV не была подтверждена. Некоторые пациенты могут стать отрицательными по HDV-РНК даже после терапии интерфероном (Niro et al., 2006 ; Wedemeyer et al., 2011 , 2014) Примечательно, что HDV может оставаться инфекционным при очень низких титрах, что значительно ниже уровня, который можно определить с помощью текущих тестов (порог чувствительности 10 копий / мл). HDV передавался носителям HBsAg (шимпанзе) при помощи сыворотки, разведенной 11 раз, что является самым высоким инфекционным потенциалом. Поэтому, если HBsAg остается обнаруживаемым, остаточные очень малые количества HDV, скрытые в печени, могут реактивировать инфекцию HDV и повторить повреждение печени.
• При хроническом гепатите С, накопленные данные свидетельствуют о различии в ответе на лечение между пациентами, не получавшими лечение, и пациентами, прошедшими лечение в прошлом. В исследовании, проведенном в Италии, наихудший исход терапии гепатита D был независимым предиктором эффективности последующего лечения (Niro et al., 2006). Тем не менее, в двух крупнейших исследованиях (HIDIT-1 и HIDIT-2) не было выявлено различий в вирусологическом ответе у пациентов, не получавших ранее лечения, и пациентов, получавших лечение (Wedemeyer et al., 2011 , 2014).

  Лечение пегилированным интерфероном должно длиться не менее 1 года, хотя оптимальная продолжительность лечения пока неизвестна. В нескольких клинических исследованиях 2 года лечения, по-видимому, не обеспечивали более высокий уровень вирусной реакции по сравнению с 1 годом (Di Marco et al., 1996 ; Günşar et al., 2005 ; Yurdaydin et al., 2007 ; Örmeci et al. 2011). Тем не менее, это были небольшие клинические исследования, и любое заключение, основанное на этих исследованиях, рискует ввести в заблуждение. Недавно проведенное исследование HIDIT-2, в котором терапия на основе интерферона проводилась в течение 2 лет, по-видимому, не увеличивала вероятность ответа после лечения и была связана с высокими показателями рецидива после прекращения (Wedemeyer et al., 2014). Однако, по мнению экспертов, данные, хотя и ограничены, позволяют предположить, что отдельные пациенты могут нуждаться в длительности лечения более 1 года (Lau et al. , 1999a ; Kabaçam et al., 2011 ; Heller et al., 2014), но продолжительность вероятно, будет определяться на индивидуальной основе. Сообщалось о суммарной продолжительности лечения до 10 или 12 лет (Lau et al. 1999a ; Kabaçam et al. 2011). Недавнее исследование показало, что интерферон может задерживать введение HDV в гепатоциты (Han et al., 2011)). Это говорит о том, что эффективность терапии интерфероном может заключаться в блокировании распространения HDV на другие гепатоциты, а не действуя в качестве прямого противовирусного агента, что еще больше рационализирует необходимость долгосрочного лечения.

• Могут ли другие параметры использоваться для оценки эффективности лечения? Количественная оценка HBsAg теоретически может предоставить дополнительную информацию. Это подтверждают данные, которые показывают, что успешное лечение интерфероном связано с уменьшением не только HDV РНК, но и количественных уровней HBsAg (Manesis et al., 2007). Кроме того, наблюдалась корреляция между уровнем сывороточной РНК HDV и уровнями HBsAg, но не с уровнями ДНК HBV (Zachou et al., 2010)). Однако количественный уровень HBsAg не был независимым предиктором эффективности лечения (O Keskin, H Wedemeyer, A Tüzün, et al., Unpubl.).
• Комбинированные режимы лечения INF с нуклеоз(т)идными аналогами были изучены в надежде повышения частоты ответов. Тем не менее, эти попытки были разочаровывающими. Никакого увеличения вирусологического ответа не наблюдалось при комбинации INFα с ламивудином. Аналогично, комбинации обычных и Peg-INF с рибавирином, а в последнее время и комбинация адефовира с Peg-IFN не увеличивали вирусологический ответ по сравнению с монотерапией INF или Peg-INF. Однако, комбинированная терапия была более эффективной по сравнению с монотерапией Peg-INF по темпам снижения уровней HBsAg. Более обнадеживающие результаты наблюдались у пациентов с ХГД, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); значительное снижение РНК HDV наблюдалось у 13 из 16 пациентов при лечении тенофовиром в течении 6 лет. Поскольку нельзя ожидать прямого эффекта тенофовира на продукцию HBsAg, должна потребоваться длительная терапия для того, чтобы этот прием оказал влияние на синтез HBsAg.

Было предложено несколько алгоритмов лечения ХГД с помощью интерферона, один из них показан ниже:

Новые лекарства, нацеленные на лечение HDV-инфекции

Myrcludex B

Признание того, что NTCP является рецептором входа для HBV и HDV в гепатоциты, привело к исследованию in vitro и на животных моделях нескольких препаратов для определения их способности ингибировать данный рецептор и предотвратить проникновение HBsAg в клетку печени. Было обнаружено, что ирбесартан, эзетимиб, ритонавир, циклоспорин, производные циклоспорина SCY446 и SCY45O17 и проантоцианидин а так же его аналоги ингибируют связывание HBsAg in vitro. Первое лекарственное средство с подкожным введением, используемое при лечении HDV, представляет собой Myrcludex B (MyrB), миристоилированный синтетический N-ацилированный пептид домена preS1 HBV. В исследовании по безопасности (Blank et al) определили, что концентрация MyrB, которая блокирует вход HBV и HDV, в 100 раз ниже, чем необходимое для ингибирования транспорта желчных кислот. Высокие дозы MyrB (до 20 мг) вводились 36 здоровым добровольцам. Препарат хорошо переносился без признаков токсичности; умеренные и временные возвышения амилазы и липазы наблюдались у семи пациентов, но клинически разрешались спонтанно, без коррекции лечения.

Lonafarnib

Критическим для морфогенеза HDV является процесс пренилирование L-HDAg; Эта стадия необходима для содействия взаимодействию L-HDAg с HBsAg внутри клетки, а ингибирование данного процесса обеспечивает основу для новых терапевтических стратегий.После демонстрации in vitro и на мышиных моделях различные ингибиторы фарнезилтрансферазы уменьшали репликацию HDV. Lonafarnib (LNF) трициклический производный карбоксамида, первоначально испытанный в качестве противоопухолевого агента, был разработан как прототипный ингибитор фарнезилтрансферазы для клинических исследований в лечении HDV.

Полимеры нуклеиновых кислот (NAPs)

NAPs представляют собой отрицательно заряженные молекулы, состоящие из одноэлементных фосфоротиоидных олигонуклеотидов, которые препятствуют начальной неспецифической адсорбции вирусов на поверхности клетки; Исследования на утках, зараженных вирусом гепатита В (DHBV), позволили предположить, что различные NAP способны блокировать проникновение DHBV в утиные гепатоциты и уменьшать секрецию HBsAg. В первом исследовании на людях, NAP REP 2055 и NAP REP 2139 (REP 2139) были проведены на пациентах с HBeAg положительным ХГВ, которые испытывали значительное снижение сывороточного HBsAg. С этой предпосылкой, REP-2139 был выбран для экспериментального исследования для проведения оценки безопасности и эффективности в сочетании с Peg IFN при лечении HDV.

Результаты

Myrcludex B и Lonafarnib

В режиме монотерапии Myrcludex B (Bogomolov et al), оценили MyrB при лечении HDV, чтобы предоставить доказательство того, что блокирование входа HBsAg может предотвратить де-novo HBV-инфекцию еще неинфицированных клеток печени, тем самым уменьшая популяцию HDV-положительных клеток, позволяя гепатоцитам, не содержащим HDV, регенерировать и в конечном итоге приводить к уничтожению вируса. Соответственно, основной конечной точкой исследования был ответ по HBsAg, определяемый как снижение HBsAg в сыворотке по меньшей мере на 0,5 log IU / мл. Препарат вводили семи пациентам в дозе 2 мг ежедневно подкожно в течение 24 недель. Терапия в течение 6 месяцев сопровождалась> 1 log10 снижением HDV-РНК у четырех пациентов, получавших только MyrB; лечение привело к нормализации аланинаминотрансферазы (ALT) у шести пациентов. Однако MyrB не уменьшал титр сывороточного HBsAg; Уровни HDV-РНК восстанавливалась у всех пациентов после лечения.

Lonafarnib: (Koh et al), исследовали препарат для лечения пациентов с показателем фиброза Ishak 3, все HBeAg негативные, с пограничными уровнями ДНК HBV в сыворотке и с уровнями HDV-РНК по крайней мере 10^5 МЕ / мл. Пациенты были рандомизированы на две группы, которые получали пероральный LNF в течение 28 дней и наблюдались в течение 6 месяцев после терапии. Восемь пациентов были зачислены в группу 1; шесть из них получали LNF 200 мг в день и два получали плацебо. Шесть пациентов были отнесены к группе 2; четыре из них получали LNF 400 мг в день и два получали плацебо. После завершения терапии два пациента, получавших плацебо в группе 1, были перенесены в группу 2 и получили 400 мг LNF. К концу терапии, уровень HDV RNA снизился на 0,73 log10 МЕ / мл с более низкой дозой и на 1,54 log10 МЕ / мл с более высокой дозой; снижение было значительно выше, чем в группе плацебо (0,12 log10 МЕ / мл). Сывороточный уровень HBsAg и ALT не изменялись, и РНК HDV возвращалась к исходному уровню у всех пациентов после прекращения терапии. Толерантность была плохой; наиболее важные побочные эффекты имели место с дозой 400 мг и были желудочно-кишечные побочные эффекты (прерывистая рвота в 50%) и потеря веса (в среднем 4 кг).

Поскольку LNF метаболизируется цитохромом P450-3A4,35, ингибитор CPY3A4 ритонавир был добавлен к терапии LNF для уменьшения побочных эффектов и достижения более высокого уровня препарата при более низкой дозировке. Исследования под аббревиатурой LOWR HDV (LOnafarnib With Ritonavir для HDV) продолжаются и до сих пор были представлены в абстрактной форме. В LOWR HDV-2, LNF давали трем пациентам в течение 8 недель в дозе 100 мг BD вместе с ритонавиром 100 мг в день. По сравнению с дозой 100 мг и дозой 300 мг без ритонавира, LNF плюс ритонавир давали налучший антивирусный ответ, что привело к уменьшению HDV-РНК на 3,2 log 10 МЕ / мл после 8 недель терапии; уровни LNF в сыворотке пациентов, получавших ритонавир, были на 4-5 выше по сравнению с LNF без ритонавира. Побочные эффекты были сходны с монотерапией, но в меньшей степени.

В LOWR HDV-4, 15 пациентам был назначен 50 мг LNF с ритонавиром 100 мг в день; ритонавир поддерживали на уровне 100 мг независимо от дозы LNF. Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем HDV-РНК составляло 0,98 log10 МЕ / мл на 24 неделе, и оно уменьшилось до> -1,5 log10 МЕ / мл у 58% пациентов. У большинства пациентов был диарея; диарея 3 степени и астения произошли у трех пациентов. Снижение HDV-РНК было связано с рецидивом ДНК HBV у пациентов, которые не получали противовирусную терапию против HBV, что указывает на подавляющее действие HDV на репликацию HBV. Снижение HDV не сохранилось после прекращение терапии, а виремия восстановилась; сывороточный HBsAg не изменился.

Таким образом, как MyrB, так и LNF временно уменьшали уровень HDV-РНК, но их антивирусный эффект не превалировал. Не было обнаружено мутаций HDV к исследуемым препаратам; обе терапии демонстрируют высокий генетический барьер. MyrB нормализовал ALT и имел отличный клинический эффект; LNF не влиял на данный фермент. Не уменьшался и титр сывороточного HBsAg; это было неожиданно для MyrB, так как в соответствии с постулированным механизмом действия первичной конечной точкой исследования должен был быть ответ по HBsAg.

REP-2139 в сочетании с Peg IFN

Недавно были опубликованы результаты 2-го этапа концептуального исследования REP 2139 в сочетании с Peg IFN. В исследование было включено 12 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет из Молдовы с генотипом 1 HDV-РНК; инфекция была идентифицирована более 17 месяцев. Все были отрицательными по HBeAg, имели отрицательные или низкие уровни ДНК HBV и, как сообщается, имели хронический гепатит без цирроза; цирроз был исключен по печеночным и гематологическим параметрам, абдоминальному ультразвуку (УЗИ) и жесткости печени (KPa <10 у семи пациентов,> 10 у пяти пациентов). Концентрация HBsAg в сыворотке в начале исследования составляла> 1000 МЕ / мл. Пациенты получали 500 мг внутривенно REP 2139 один раз в неделю в течение 15 недель, а затем 250 мг внутривенно REP 2139 в сочетании с 180 мкг подкожного Peg IFN один раз в неделю в течение 15 недель, а затем монотерапией Peg IFN 180 мкг один раз в неделю в течение 33 недель. Их контролировали на протяжении 1 года после терапии. Одиннадцать пациентов стали HDV-РНК отрицательными во время лечения, при этом HDV-РНК резко уменьшалась с первых недель монотерапии REP; девять были отрицательными в конце лечения и семь в конце наблюдения.

В конце наблюдения девять пациентов имели нормальные сывороточные уровни аминотрансферазы (АЛТ). У шестерых, уровень HBsAg снизился до <0,05 МЕ / мл к концу лечения; пять пациентов поддерживали ответ по HBsAg в конце наблюдения.

Были зарегистрированы различные побочные эффекты, связанные главным образом с токсичностью PEG IFN. Пирексия, озноб и астения наблюдались у 100%, 75%, 67% пациентов, соответственно. У восьми пациентов наблюдалась нейтропения (67%), у 10 пациентов тромбоцитопения (83%), требующая введения Eltrombopag у двух пациентов. У 5 пациентов (42%) АЛТ увеличивалась во время терапии; по сообщениям, повышение уровня фермента было клинически без осложнений.

Серьезных нежелательных явлений не было описано во время исследований REP 2139. Шесть пациентов разработали антитела к HBsAg (анти-HBs), титры превышали 7681 мМЕ / мл после введения Peg IFN; у пяти все еще были антитела в конце наблюдения.

Выводы

Новые препараты, нацеленные на HDV, скорее всего, приведут к лучшему контролю гепатита D в ближайшие годы. Предварительные данные по REP 2139 / Peg IFN являются наиболее перспективными. Если это подтвердится в более крупных, хорошо спроектированных и рандомизированных исследованиях, эта терапевтическая стратегия обеспечит прорыв, по сравнению с терапией на основе IFN-α; однако биологический фон терапии REP 2139 в настоящее время плохо изучен, и молекулярный механизм, с помощью которого лекарство оказывает терапевтический эффект, должен быть выяснен, чтобы дать обоснование для оптимизации терапии. С новыми препаратами количество пациентов, излеченных от гепатита D мы надеемся увеличить. Тем не менее, управление пациентами, которые не имеют ответа по HDV или не теряют HBsAg, независимо от кинетики HDV-РНК, останется проблематичным. Можно ожидать, что доля пациентов с отрицательными HDV-РНК и HBsAg будет увеличиваться по сравнению с лечением монотерапией ИФН; дилемма заключается в том, как долго должны эти пациенты лечиться и может ли HDV / HBsAg в конечном итоге быть искоренена путем расширения терапии. Если HDV РНК становится не обнаруживаемой, но HBsAg остается неизменным, требуется длительное клинически беспрецедентное наблюдение, чтобы сделать вывод о том, что лечение привело к искоренению HDV: на сколько долгим требуется наблюдение необходимо установить, а тем временем вирусологические рецидивы происходили и спустя годы после, казалось бы, вирусологического ответа. Длительное лечение повысит проблему толерантности и безопасности, в частности, в сочетании с плохо переносимым ИФН-α; IFN-λ может служить альтернативой, так как этот цитокин, как предполагается, вызывает меньше побочных эффектов, чем IFN-α, и может быть более подходящим для длительных методов лечения. Текущие и будущие испытания покажут, могут ли новые лекарственные средства еще больше увеличить шансы эрадикации HDV в течение разумных сроков лечения.

Определение. Вирусный гепатит дельта (Д) - антропонозная инфекционная болезнь, характеризующаяся преимущественным поражением печени и в большинстве случаев протекающая тяжелее, чем другие вирусные гепатиты.

Краткие исторические сведения

Возбудитель открыл М.Ризетто с сотрудниками (1977) в ядрах гепатоцитов во время необычно тяжелой вспышки сывороточного гепатита в Южной Европе.

Сначала агент посчитали одним из антигенных вариантов вируса ВГВ. Вскоре было доказано самостоятельное значение нового вируса и он получил название вируса D (дельта).

Возбудитель. Вирус гепатита Д (ВГД) - дефектный вирус, содержащий одно-спиральную РНК, которому для репликации необходимо помощь вируса ГВ. Вирус ГД не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов животных; по своим свойствам ВГД наиболее близок к вироидам и сателлитным вирусам растений. Вирусу ГД необходим вирус ГВ для синтеза оболочных белков, состоящих из НвsAg, который используется для инкапсуляции генома ВГД. Дельта-антиген является белком, устойчивым к воздействию нагревания, кислот, нуклеаз, гликолидаз, денатурация достигается обработкой щелочами и протеазами.

Современные особенности эпидемиологии.

Резервуаром и источником возбудителя инфекции являются больные острой или хронической формой ГД.

Кровь больного с острым ГД особенно заразна перед началом проявления клинических признаков болезни, то есть в конце инкубационного периода. После начала болезни вирусемия резко снижается, хотя заразны и больные с хроническим ГД.

Механизм и пути передачи ВГД схожи с таковыми при инфекции ГВ. Распространенность ГД-инфекции происходит естественным и искусственным путями, вирус передается с кровью и ее продуктами. Для заражения ГД требуется более высокая концентрация возбудителя по сравнению с ГВ, что и определяет меньшую интенсивность распространения ГД-инфекции.

При ГД более эффективен парентеральный путь передачи возбудителя инфекции (при применении наркотиков, через поврежденную кожу), менее эффективен половой путь передачи - через слизистую. Перинатальная передача ГД наблюдается редко. При ГД описаны семейные очаги инфекции. Интенсивность передачи возбудителя инфекции в семейных очагах зависит от концентрации вируса у источника инфекции, от социально-экономического и культурного уровня развития.

Естественная восприимчивость людей к вирусу ГД - всеобщая; особенно восприимчивы лица, больные вирусным ГВ или носители Нвs-антигена.

Основные эпидемиологические признаки те же, что и при вирусном ГВ. В целом, картина распространения ГД инфекции соответствует распространенности ГВ, однако, имеются несколько отличительных особенностей распространения ГД.

В странах низкой распространенности хронической ГВ-инфекции - распространенность ГД обычно низкая как среди бессимптомных носителей (меньше 10%), так и среди больных хроническими заболеваниями печени, связанными с хроническим ГВ (меньше 25%). ГД в этих странах возникает чаще всего среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики и больных гемофилией.

В странах с умеренным и высоким уровнем распространенности хронического ГВ - распространенность ГД значительно варьирует. В Южной Италии, в определенной части России, Румынии распространенность ГД очень высокая как среди бессимптомных носителей (больше 20%), так и среди больных с хроническими заболеваниями печени, связанными с ВГВ (больше 60%). В других странах - Северная Италия, Испания, Турция, Молдова, Египет распространенность ГД умеренная как среди бессимптомных носителей ВГВ (10-19%), так и среди больных с хроническими заболеваниями печени, связанных с ГВ (30-50%). Однако на большей части Юго-Восточной Азии и Китая, где распространенность хронического ГВ очень высокая, ГД наблюдается очень редко.

В некоторых южно-американских странах в бассейне реки Амазонки возникали периодические вспышки ГД на относительно изолированных территориях. Заболевания, связанные с ГД, при этих вспышках были очень тяжелыми, с быстрым прогрессированием в фульминантный гепатит и летальностью достигающей 10-20%. Причина такого атипичного течения ГД среди этого населения неясна.

Патогенез

Заражение ВГД происходит только парентеральным путем и лишь при наличии репродуцирующегося вируса ВГВ. Возбудитель

встраивается в геном вируса ВГВ, действуя на его синтез и усиливая репликацию последнего. Заболевание может проявляться в виде коинфекции при одновременном заражении вирусами ВГВ и ВГД и суперинфекции в тех случаях, когда вирус ВГД попадает в организм человека, ранее зараженного вирусом ВГВ (острое или хроническое течение ВГВ). Репликация вируса ВГД происходит в клетках печени. Патогенез повреждения гепатоцитов при этом заболевании до конца не расшифрован, однако существует мнение, что вирус обладает непосредственным цитопатическим действием на клетки печени.

Патоморфологически ВГД не имеет специфических признаков, отличающих его от ВГВ и характеризуется выраженной картиной некроза, которая преобладает над воспитательной реакцией. В гепатоцитах наблюдают массивный некроз и мелкокапельное ожирение. Взаимодействие вирусов ВГВ и ВГД утяжеляет патологический процесс и ведет к развитию острой печеночной недостаточности или хронизации.

Клинические особенности. Заражение дельта вирусом приводит к развитию острого заболевания (будь то коинфекция или суперинфекция), которое может закончится выздоровлением или развитием хронического гепатита.

Инкубационный период при ГД составляет 2-10 нед.

Основные клинические признаки ГД те же, что и ГВ, но с преобладанием тяжелых форм.

ГД может протекать как коинфекция с ГВ или как суперинфекция у больных хронической инфекцией ГВ. О суперинфекции вирусом ГД свидетельствуют повторный подъем уровня ферментов крови в остром периоде болезни, а также резкое ухудшение состояния больного хронической формой вирусного ГВ.

Лица с ГВ-ГД коинфекцией могут переносить более тяжело острое заболевание и более высок риск развития фульминантного гепатита (2-20%), чем больные, инфицированные только ВГВ, в то же время хроническая инфекция наблюдается реже у больных с ГВ-ГД коинфекцией.

Хронические носители ВГВ, у которых возникает суперинфекция ГД, обычно переносят и хронический ГД. Установлено, что у хронических носителей ВГВ с суперинфекцией ГД в 70-80% случаев наблюдается хроническое заболевание печени - цирроз, в то время как у больных хроническим ГВ - только в 15-30% случаев.

Лабораторная диагностика осуществляется путем обнаружения серологических маркеров вируса ГД, включая наличие антигена и антител к нему. Серологические маркеры инфекции ГД зависят от того, как был приобретен вирус - в виде коинфекции с ВГВ или суперинфекции у больных с хронической ГВ-инфекцией.

Следует подчеркнуть, что серологический профиль маркеров инфицирования ВГВ при коинфекции соответствует острой инфекции ГВ. До появления серологических маркеров ГД в инкубационном периоде удается обнаружить НвsAg, НвеAg, анти-НВс, ДНК-ВГВ. При коинфекции в большинстве случаев антитела к дельта-антигену класса IgM и IgG (анти-ВГД) обнаруживаются в течение заболевания. Однако в остром периоде только у 15% выявляются антитела класса IgM и IgG с периоде выздоровления. Тип анти-ВГД обычно снижается до практически неопределяемых уровней после выздоровления и не сохраняется серологических маркеров того, что человек был когда-либо инфицирован ВГД.

Антиген ВГД определяется только у 25% больных через 4-7 дней после появления желтухи в течение 1-2 последующих недель и обычно исчезает вместе с исчезновением НвsAg. Практически параллельно с дельта-антигеном удается зарегистрировать присутствие РНК-ВГД.

При суперинфекции у больных хроническим ГВ серологическая картина имеет следующие характерные особенности: титр НвsAg снижается к моменту появления антигена ВГД в сыворотке; антиген ВГД и РНК-ВГД продолжает определяться в сыворотке, так как обычно у большинства пациентов с суперинфекцией ГД развивается хроническая инфекция, в отличие от случаев коинфекции; определяются высокие титры антител как класса IgM, так и IgG анти-ВГД, которые сохраняются неопределенное время.

Серологические маркеры вируса ГД определяют методом иммуноферментного анализа, РКН-ВГД - методом полимеразной цепной реакции.

Эпидемиологический надзор аналогичен таковому при ГВ.

Профилактические мероприятия такие же, как при вирусном гепатите ГВ, поскольку ГД зависит в своей репликации от ВГВ, то коинфекция ГВ-ГД может быть предупреждена путем профилактики ГВ. Однако не существует средств предупреждения суперинфекции ГД у больных хронической инфекцией ГВ. Поэтому профилактика суперинфекции ГД сводится, в основном, к мероприятиям, направленным на просвещение лиц с хронической инфекцией ГВ, персонала медицинских учреждений, а также лиц, деятельность которых предусматривает уход за больными хронической формой ГВ, с целью воспитания навыков поведения, снижающих риск суперинфекции.

Мероприятия в эпидемическом очаге такие же, как при вирусном ГВ.

Диспансерное наблюдение за переболевшими такое же, как при вирусном ГВ.