Хронический миелолейкоз хроническая фаза лечение. Все про миелолейкоз. Осложнения от терапии

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.

В костном мозге человека продуцируются , и . Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня , что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Причины

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.

Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

• патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
• воздействие вредных химических веществ;
• воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
• длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
• негативное воздействие ароматических углеводородов;
• некоторые вирусные заболевания.

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

• влияние на организм человека радиации;
• возраст пациента;

Виды

Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:

• хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
• острый миелолейкоз.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз. Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.

Симптоматика острой формы

Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.

• носовые кровотечения;
• гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
• гиперпластический гингивит;
• ночная потливость;
• оссалгии;
• появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
• человек часто заболевает инфекционными недугами;
• кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
• масса тела пациента постепенно снижается;
• на коже локализуются петехиальные высыпания;
• повышение температуры до субфебрильного уровня.

При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови. Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг. Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение. Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.

Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).

Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:

• хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
• стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются и . Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
• терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.

Диагностика

Дополнительные методики:

Лечение

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.

Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.

Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

• воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
• постоянная тошнота и рвота;
• выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

• «Миелобромол»;
• «Аллопурин»;
• «Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!

К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.

Миелоидный лейкоз — это раковое заболевание крови, поражающее стволовые клетки костного мозга. Оно долгое время протекает бессимптомно. Миелолейкоз на ранних стадиях обнаруживается случайно — при анализах крови в связи с другими заболеваниями. Существует острый и хронический лейкоз. Для того чтобы диагностировать миелобластный лейкоз необходимо пройти обследование. Какие анализы при миелолейкозе нужно сдавать, будет рассказано ниже.

На сегодняшний момент причины развития этой болезни до конца не выяснены. Известно, что такой диагноз ставится в 20% всех случаев раковых заболеваний крови. Подвержены миелолейкозу женщины и мужчины в возрасте 30-50 лет, реже дети. Среди основных причин развития болезни называют хромосомные изменения в клетках — в одной хромосоме происходят мутации, в результате которых появляется ген, состоящий из разных частей хромосомы. Этот ген нарушает кроветворную функцию в организме, что становится причиной онкологического заболевания.

К провоцирующим факторам развития миелобластного лейкоза относят следующие:

1. Наследственность.
2. Приём некоторых препаратов от опухолей.
3. Воздействие радиации.
4. Электромагнитные излучения.
5. Вирусы.
6. Воздействие химических веществ.

В группу риска по заболеваемости раком крови относят людей с уже обнаруженными онкологическими заболеваниями и подвергавшихся по этому поводу лучевой терапии, а также всех сотрудников предприятий, которые регулярно получают высокие дозы радиации.

Стадии миелолейкоза и симптомы

Рак крови в своём развитии проходит три стадии:

1. Хроническая, при которой больной не испытывает никаких симптомов. Заболевание протекает в скрытой форме. Недомогание и слабость ощущаются заболевшим как симптомы переутомления. С развитием патологического состояния пациент начинает терять в весе, у него пропадает аппетит. В левой части живота, особенно после приёма пищи, появляется боль. Она свидетельствует об увеличении селезёнки. В редких случаях к указанным симптомам может добавляться нарушение зрения, одышка, появляются кровотечения.

1. Акселерации, при которой обостряются и нарастают все симптомы хронической стадии. В этой фазе наблюдается упадок сил, обильное потоотделение, беспричинное повышение температуры до 38-39 градусов. Человек постоянно теряет вес, его мучают бесконечные боли в левом подреберье. Увеличенную в размерах селезёнку можно прощупать самостоятельно. На стадии акселерации происходит поражение сердечно-сосудистой системы, которое будет выражаться в частых сердечных приступах, аритмии.

1. Терминальная (последняя) стадия миелолейкоза, при которой состояние пациента резко ухудшается. Он ощущает нетерпимые боли в костях, что является результатом поражения злокачественными клетками красного костного мозга. Продолжается потеря веса, держится высокая температура. На теле появляются синяки и кровоподтёки, т.к. снижается количество тромбоцитов. Из-за интенсивного увеличения в размерах селезёнки в животе появляется чувство тяжести, боли и распирания. В это время пациенты очень восприимчивы к различным инфекционным заболеваниям, которые могут стать причиной их смерти.

Диагностика и анализы при миелоидном лейкозе

При подозрении на миелоидный лейкоз пациенту предлагается пройти ряд исследований — УЗИ диагностику органов брюшной полости и лабораторные анализы крови:

1. Общий анализ крови.
2. Биопсия красного костного мозга.
3. ПЦР крови.
4. Цитогенетическое исследование крови.

УЗИ органов брюшной полости

На хронической стадии болезни происходит увеличение селезёнки в размерах. На этапе акселерации УЗИ селезёнки и печени показывает их увеличение более чем на 10 см, а во время бластного криза селезёнка достигает огромных размеров — она занимает почти всю брюшную полость. Её вес колеблется в пределах 5-8 кг.

Подготовка к ультразвуковому исследованию органов брюшной полости проводится натощак. Пить воду тоже нельзя как минимум за 4 часа до процедуры. За 2 дня до этого из меню исключаются все продукты, способные привести к газообразованию, а также алкогольные напитки. Пациентам, страдающим запорами, рекомендуют провести очистительную клизму. Перед УЗИ нельзя курить.

Результаты исследования пациент получает сразу после процедуры.

Общий анализ крови

Когда больной приходит к врачу с жалобами на общее недомогание, головные боли и усталость, врач отправляет его на общий анализ крови, который является очень результативным и показательным при многих заболеваниях. Несмотря на то что они имеет множество показателей, поставить диагноз всего лишь на этом исследовании невозможно.

Сдаётся анализ утром, натощак. Необходимо исключить за сутки употребление в пищу жирных продуктов, т.к. это может исказить результат. В качестве биологического материала используют капиллярную кровь из подушечки пальца. Обычно результат бывает готов через несколько часов.

На хроническом этапе распознать заболевание сможет только общий анализ крови, который показывает при наличии патологического процесса увеличение незрелых клеток крови, базофилов (больше 0,1%), эозинофилов (более 5%) и серьёзное увеличение лейкоцитов (более 9 тысяч) и понижение тромбоцитов без особых причин (у взрослого — менее 180, у детей с года — менее 160).

На стадии акселерации общий анализ крови показывает:

• число миелобластов увеличивается до 20% — у здорового человека их быть в крови не должно;
• количество базофилов увеличивается до 20%
• до 100 тысяч единиц снижается уровень тромбоцитов;
• продолжает расти число лейкоцитов.

На терминальной стадии общий анализ крови свидетельствует:

• об увеличении числа миело и лимфобластов на 20 и более процентов;
• о появлении в костном мозге больших скоплений бластов .

Это незрелые клетки крови, которые в дальнейшем преобразуются в кровяные тельца. При отсутствии патологии в крови они не встречаются. Поэтому при обнаружении бластов в крови проверяют и костный мозг на их наличие.

Исследование красного костного мозга при миелобластном лейкозе

Клетки крови вырабатываются красным костным мозгом. Для того чтобы подтвердить диагноз, проводят пункцию красного костного мозга и отправляют на исследование часть кости. Чаще всего биопсию берут из грудинных, тазовых (у взрослых), пяточных костей (у детей до 2-х лет).

Врач под местной анестезией специальным шприцем с иглой прокалывает кость — у взрослых на глубине 3-4 см, у детей — 1-2 см — и набирает в шприц ткань из полости кости. Затем полученный биоматериал наносят на стёкла и изучают под микроскопом в лаборатории.

Подготовка к процедуре будет заключаться в следующем: проводится беседа с врачом о наличии аллергической реакции на анестетик. Кроме того, пациенту, принимающему кроверазжижающие препараты, рекомендуют воздержаться от них в течение 2-х недель.

Накануне пункции больному нужно очистить кишечник и мочевой пузырь, принять душ, мужчине удалить растительность на груди в месте прокола. Больному даётся успокоительное, за 30 минут анестетик. После этого доктор прокалывает мягкие ткани в районе кости, нащупывает её и вводит туда иглу со шприцем, осуществляя забор биоматериала. После этого место прокола обрабатывается антисептиком. Время процедуры — 20-30 минут. Исследование образца занимает от 2 до 4 часов, в некоторых случаях — при отсутствии собственной лаборатории — на получение результата может уйти до месяца.

Пациент может через 30 минут отправиться домой. В течение 3 дней нельзя принимать душ и ванну, чтобы не мочить место прокола.

Пункция красного мозга не проводится в следующих случаях:

• при остром инфаркте миокарда;
• при остром нарушении мозгового кровообращения;
• при гипертоническом кризе;
• во время приступа стенокардии.

На хронический миелолейкоз в результатах анализа указывает количество лейкоцитов, выше 17 у взрослых и более 35% у детей после 5 лет. Если количество бластов (эритробласты, нормобласты) повышено на 20% — речь идёт об остром лейкозе.

ПЦР на наличие гена BCR — ABL1

Метод полимеразно-цепной реакции позволяет с высокой точностью определить не только наличие вирусов, но и хромосомные аномалии. ПЦР направлен на поиски гена BCR — ABL1, вызывающего рак крови. Это очень сложный химический процесс, требующий специальных лабораторных условий и высокой квалификации профессионалов.

Для анализа берут венозную кровь или красный костный мозг. Если требуется анализ крови, то у больного утром натощак берётся венозная кровь. Для достоверности анализа рекомендуется не применять лекарственных препаратов за 2 недели до анализа. Результаты готовятся в течение суток. Если обнаружен ген BCR — ABL1, даже в небольших количествах, значит диагноз хронического миелолейкоза подтверждается.

Цитогенетическое исследование на наличие Ph филадельфийской хромосомы

Наличие филадельфийской хромосомы подтверждает диагноз миелобластный лейкоз. Эта хромосома появляется в результате объединения двух участков на 22-ой хромосоме. Поиск Ph проводится методом ПЦР, о котором говорилось выше.

Данная хромосомная аномалия наблюдается в 95% случаев хронической стадии болезни, значит этот метод помогает определить заболевание на ранней стадии.

Профилактика и лечение миелолейкоза

Благодаря указанным методам диагностики становится возможным обнаружить болезнь на начальной стадии и приступить к её лечению. К сожалению, до сих пор не существует препаратов, способных вылечить от миелолейкоза, но на время можно продлить жизнь онкобольного. Продолжительность жизни пациента будет зависеть от того, в какой стадии развития патологии он находился при обращении к врачу.

Основная цель терапии — препятствовать бесконтрольному росту патологических клеток крови. Для это назначают следующее лечение:

• медикаменты для остановки роста опухоли;
• лучевая терапия;
• пересадка костного мозга;
• химиотерапия.

100% выздоровление возможно только в тех случаях, когда костный мозг донора полностью идентичен костному мозгу пациента.

Профилактических мер для предотвращения миелобластного лейкоза не существует. Важно ежегодно сдавать общий анализ крови и при появлении первых признаков заболевания обращаться за помощью к квалифицированным специалистам.

Определение. Хронический миелолейкоз - миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых гранулоцитов преимущественно нейтрофильного ряда.

МКБ10: С92.1 – Хронический миелоидный лейкоз.

Этиология. Этиологическим фактором заболевания может являться инфекция латентным вирусом. Пусковым фактором, раскрывающим антигены латентного вируса могут быть ионизирующая радиация, токсические воздействия. Появляется хромосомная аберрация – так называемая филадельфийская хромосома. Она является результатом реципрокной транслокации части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. В 9 хромосоме находится протоонкоген abl, а в 22 хромосоме протоонкоген c-sis, являющийся клеточным гомологом вируса саркомы обезьян (вирус-трансформирующий ген), а также ген bcr. Филадельфийская хромосома появляется во всех клетках крови за исключением макрофагов и Т-лимфоцитов.

Патогенез. В результате воздействия этиологического и запускающего факторов в костном мозге появляется опухолевый клон из клетки-предшественника, способный дифференцироваться до зрелых нейтрофилов. Опухолевый клон распространяется в костном мозге, вытесняя нормальные ростки кроветворения.

В крови появляется огромное количество нейтрофилов, сопоставимое с количеством эритроцитов – белокровие. Одной из причин гиперлейкоцитоза является выключение генов bcr и abl, относящихся к филадельфийской хромосоме, что вызывает задержку окончательного завершения развития нейтрофилов с экспрессией на их мембране антигенов апоптоза (естественной смерти). Фиксированные макрофаги селезенки должны распознавать эти антигены и удалять из крови старые, отслужившие свой срок клетки.

Селезенка не справляется с темпом разрушения нейтрофилов из опухолевого клона, в результате чего формируется вначале компенсаторная спленомегалия.

В связи с метастазированием, возникают очаги опухолевого кроветворения в коже, других тканях и органах. Лейкемическая инфильтрация селезенки способствует еще большему ее увеличению. В огромной селезенке интенсивно разрушаются и нормальные эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Это одна из ведущих причин возникновения гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры.

Миелопролиферативная опухоль в процессе своего развития и метастазирования подвергается мутациям и превращается из моноклоновой в многоклоновую. Об этом свидетельствует появление в крови клеток с другими, кроме филадельфийской хромосомы, аберрациями в кариотипе. В итоге формируется неконтролируемый опухолевый клон бластных клеток. Возникает острый лейкоз. Лейкемическая инфильтрация сердца, легких, печени, почек, прогрессирующие анемия, тромбоцитопения оказываются не совместимыми с жизнью, и больной погибает.

Клиническая картина. Хронический миелолейкоз проходит в своем клиническом развитии 3 стадии: начальную, развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Начальная стадия соответствует миелоидной гиперплазии костного мозга в сочетании с небольшими изменениями периферической крови без признаков интоксикации. Заболевание на этой стадии не проявляется какими-либо клиническими симптомами и часто остается незамеченным. Только в единичных случаях больные могут ощущать тупые, ноющие боли в костях, а иногда и в левом подреберье. Хронический миелолейкоз на начальной стадии может быть распознанным при случайном выявлении «бессимптомного» лейкоцитоза с последующим выполнением стернальной пункции.

При объективном исследовании на начальной стадии может быть обнаружено небольшое увеличение селезенки.

Развернутая стадия соответствует периоду моноклоновой пролиферации опухоли с умеренным метастазированием (лейкемической инфильтрацией) вне костного мозга. Характеризуется жалобами больных на прогрессирующую общую слабость, потливость. Теряется масса тела. Появляется склонность к затяжным простудным заболеваниям. Беспокоят боли в костях, в левом боку в области селезенки, увеличение которой больные замечают сами. В некоторых случаях возможен затяжной субфебрилитет.

При объективном исследовании обнаруживается выраженная спленомегалия. Орган может занимать до половины объема брюшной полости. Селезенка плотная, безболезненная, а при крайне выраженной спленомегалии - чувствительная. При инфаркте селезенки внезапно появляется интенсивная боль в левой половине живота, шум трения брюшины над зоной инфаркта, повышается температура тела.

При надавливании рукой на грудину больной может испытывать резкую боль.

В большинстве случаев обнаруживается умеренная гепатомегалия, обусловленная лейкемической инфильтрацией органа.

Могут появляться симптомы поражения других органов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, миокардиодистрофия, плеврит, пневмонии, лейкозная инфильтрация и/или кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушения менструального цикла у женщин.

Избыточное образование мочевой кислоты при распаде ядер нейтрофилов часто приводит к формированию уратных камней в мочевых путях.

Терминальная стадия соответствует периоду поликлоновой гиперплазии костного мозга с множественным метастазированием различных клонов опухоли в другие органы и ткани. Она подразделяется на фазу миелопролиферативной акселерации и бластный криз.

Фазу миелопролиферативной акселерации можно охарактеризовать как резко выраженное обострение хронического миелолейкоза. Все субъективные и объективные симптомы заболевания усугубляются. Постоянно беспокоят сильные боли в костях, суставах, в позвоночнике.

В связи с лейкемоидной инфильтрацией возникают тяжелые поражения сердца, легких, печени, почек.

Увеличенная селезенка может занимать до 2/3 объема брюшной полости. На коже появляются лейкемиды - пятна розового или коричневого цвета, слегка возвышающиеся над поверхностью кожи, плотные, безболезненные. Это опухолевые инфильтраты, состоящие из бластных клеток и зрелых гранулоцитов.

Выявляются увеличенные лимфоузлы, в которых развиваются солидные опухоли типа сарком. Очаги саркоматозного роста могут возникать не только в лимфоузлах но и в любом другом органе, костях, что сопровождается соответствующей клинической симптоматикой.

Возникает склонность к подкожным кровоизлияниям – тромбоцитопеническая пурпура. Появляются признаки гемолитической анемии.

В связи резким увеличением содержания лейкоцитов в крови, нередко превышающим уровень в 1000*10 9 /л (истинное «белокровие»), может сформироваться клинический синдром гиперлейкоцитоза с одышкой, цианозом, поражением центральной нервной системы, проявляющимся психическими расстройствами, нарушениями зрения в результате отека зрительного нерва.

Бластный криз является резчайшим обострением хронического миелолейкоза и по клинико-лабораторным данным представляет собой острый лейкоз.

Больные находятся в тяжелом состоянии, истощены, с трудом поворачиваются в постели. Их беспокоят сильнейшие боли в костях, позвоночнике, изнуряющая лихорадка, проливные поты. Кожа бледно-синюшная с разноцветными кровоподтеками (тромбоцитопеническая пурпура), розовыми или коричневыми очагами лейкемид. Бывает заметной иктеричность склер. Может сформироваться синдром Свита: острый нейтрофильный дерматоз с высокой лихорадкой. Дерматоз характеризуется болезненными уплотнениями, иногда крупными узлами на коже лица, рук, туловища.

Периферические лимфоузлы увеличены, каменистой плотности. Селезенка и печень увеличены до максимально возможных размеров.

В результате лейкемической инфильтрации возникают тяжелейшие поражения сердца, почек, легких с симптомами сердечной, почечной, легочной недостаточности, что и приводит больного к гибели.

Диагностика.

В начальную стадию заболевания:

Общий анализ крови: количество эритроцитов и гемоглобина нормальное или незначительно сниженное. Лейкоцитоз до 15-30*10 9 /л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и промиелоцитов. Отмечаются базофилия, эозинофилия, умеренный тромбоцитоз.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты.

Стернальный пунктат: повышено содержание клеток гранулоцитарной линии с преобладанием юных форм. Количество бластов не превышает верхней границы нормы. Увеличено количество мегакариоцитов.

В развернутую стадию заболевания:

Общий анализ крови: умеренно снижено содержание эритроцитов, гемоглобина, цветной показатель около единицы. Выявляются ретикулоциты, единичные эритрокариоциты. Лейкоцитоз от 30 до 300*10 9 /л и выше. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и миелобластов. Увеличено количество эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Снижено абсолютное содержание лимфоцитов. Тромбоцитоз, достигающий 600-1000*10 9 /л.

Гистохимическое исследование лейкоцитов: в нейтрофилах резко снижено содержание щелочной фосфатазы.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты, кальция, снижено содержание холестерина, повышена активность ЛДГ. Может повышаться уровень билирубина вследствие гемолиза эритроцитов в селезенке.

Стернальный пунктат: мозг с большим содержанием клеток. Значительно увеличено количество клеток гранулоцитарных линий. Бластов не более 10%. Много мегакариоцитов. Количество эритрокариоцитов умеренно снижено.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках крови, костного мозга, селезенки выявляется филадельфийская хромосома. Этот маркер отсутствует в Т-лимфоцитах и макрофагах.

В терминальную стадию заболевания в фазу миелопролиферативной акселерации:

Общий анализ крови: значительное снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в сочетании с анизохромией, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут выявляться единичные ретикулоциты. Нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 500-1000*10 9 /л. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до бластов. Количество бластов может достигать 15%, но лейкемический провал отсутствует. Резко повышено содержание базофилов (до 20%) и эозинофилов. Снижено содержание тромбоцитов. Выявляются функционально неполноценные мегатромбоциты, фрагменты ядер мегакариоцитов.

Стернальный пунктат: более значительно чем в развернутой стадии подавлен эритроцитарный росток, увеличено содержание миелобластных клеток, эозинофилов и базофилов. Уменьшено количество мегакариоцитов.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках выявляется специфический маркер хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Появляются другие хромосомные аберрации, что свидетельствует о возникновении новых клонов опухолевых клеток.

Результаты гистохимического исследования гранулоцитов, биохимические параметры крови такие же, как и в развернутую стадию заболевания.

В терминальную стадию заболевания в фазу бластного криза:

Общий анализ крови: глубокое падение содержания эритроцитов и гемоглобина с полным отсутствием ретикулоцитов. Небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Нейтропения. Иногда базофилия. Много бластов (свыше 30%). Лейкемический провал: в мазке зрелые нейтрофилы и бласты, а промежуточные созревающие формы отсутствуют. Тромбоцитопения.

Стернальный пунктат: уменьшено количество зрелых гранулоцитов, клеток эритроцитарной и мегакариоцитарной линий. Увеличено количество бластных клеток, в том числе аномальных с увеличенными, деформированными ядрами.

В гистологических препаратах лейкемид кожи выявляются бластные клетки.

Обобщенные критерии клинико-лабораторной диагностики хронического миелолейкоза:

Нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови свыше 20*10 9 /л.

Присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих (миелоциты, промиелоциты) и созревающих (миелоциты, метамиелоциты) гранулоцитов.

Эозинофильно-базофильная ассоциация.

Миелоидная гиперплазия костного мозга.

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Обнаружение филадельфийской хромосомы в клетках крови.

Спленомегалия.

Калинико-лабораторные критерии оценки групп риска, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения развернутой стадии хронического миелолейкоза.

В периферической крови: лейкоцитоз свыше 200*10 9 /л, бластов меньше 3%, сумма бластов и промиелоцитов больше 20%, базофилов больше 10%.

Тромбоцитоз больше 500*10 9 /л или тромбоцитопения меньше 100*10 9 /л.

Гемоглобин меньше 90 г/л.

Спленомегалия - нижних полюс селелезки на 10 см ниже левой реберной дуги.

Гепатомегалия – передний край печени ниже правой реберной дуги на 5 см и более.

Низкий риск – наличие одного из признаков. Промежуточный риск – 2-3 признака. Высокий риск – 4-5 признаков.

Дифференциальный диагноз. Проводится с лейкемоидными реакциями, острым лейкозом. Принципиальным отличием хронического миелолейкоза от похожих на него заболеваний является выявление в клетках крови филадельфийской хромосомы, сниженного содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах, эозинофильно-базофильная ассоциация.

План обследования.

Общий анализ крови.

Гистохимическое исследование содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Цитогенетический анализ кариотипа клеток крови.

Биохимический анализ крови: мочевая кислота, холестерин, кальций, ЛДГ, билирубин.

Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.

Лечение. При лечении больных хроническим миелолейкозом применяются следующие методы:

Терапия цитостатиками.

Введение альфа-2-интерферона.

Цитоферез.

Лучевая терапия.

Спленэктомия.

Пересадка костного мозга.

Терапию цитостатиками начинают в развернутую стадию заболевания. При низком и среднем риске применяют монотерапию одним цитостатиком. При высоком риске и в терминальную стадию заболевания назначается полихимиотерапия несколькими цитостатиками.

Препаратом первого выбора при лечении хронического миелолейкоза является гидроксимочевина, обладающая способностью подавлять митозы в лейкозных клетках. Начинают с 20-30 мг/кг/сутки per os за один прием. Еженедельно дозу корректируют в зависимости от изменений картины крови.

При отсутствии эффекта применяют миелосан по 2-4 мг в день. Если уровень лейкоцитов в периферической крови снижается наполовину доза препарата также уменьшается вдвое. Когда лейкоцитоз падает до 20*10^9/л миелосан временно отменяют. Затем переходят на поддерживающую дозу - 2 мг 1-2 раза в неделю.

Кроме миелосана можно применять миелобромол по 0,125-0,25 один раз в день 3 недели, затем поддерживающее лечение по 0,125-0,25 один раз в 5-7-10 дней.

Полихимиотерапия может осуществляться по программе АВАМП, включающей в себя введение цитозара, метотрексата, винкристина, 6-меркаптопурина, преднизолона. Существуют и другие схемы многокомпонентной терапии цитостатиками.

Применение альфа-интерферона (реаферон, интрон А) обосновывается его способностью стимулировать противоопухолевый и противовирусный иммунитет. Хотя цитостатическим действием препарат не обладает, он все же способствует лейкопении и тромбоцитопении. Альфа-интерферон назначают в виде подкожных инъекций по 3-4 млн. ЕД/м 2 2 раза в неделю в течение полугода.

Цитоферез позволяет уменьшить содержание лейкоцитов в периферической крови. Прямым показанием к применению этого метода является резистентность к химиотерапии. В срочном цитоферезе нуждаются больные с синдромом гиперлейкоцитоза и гипертромбоцитоза с преимущественным поражением головного мозга, сетчатки глаз. Сеансы цитофереза проводят от 4-5 раз в неделю до 4-5 раз в месяц.

Показанием для локальной лучевой терапии является гигантская спленомегалия с периспленитом, опухолеподобные лейкемиды. Доза гамма-лучевого воздействия на селезенку около 1 Грей.

Спленэктомия применяется при угрожающем разрыве селезенки, глубокой тромбоцитопении, выраженном гемолизе эритроцитов.

Хорошие результаты дает пересадка костного мозга. У 60% больных подвергшихся этой процедуре достигается полная ремиссия.

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом при естественном течении без лечения 2-3,5 года. Применение цитостатиков увеличивает продолжительность жизни до 3,8-4,5 лет. Более значительное удлинение продолжительности жизни больных возможно после трансплантации костного мозга.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное образование грануло-цитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоци-тов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз, характеризующийся появлением большого количества бластных клеток, рефрак-терностью к терапии и заканчивающийся летально.

Этиология и патогенез. Причиной патологического роста клеток считается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера - патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростков. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблюдается безграничный рост, как правило, одного ростка - гранулоцитарно-го. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, в периферической крови - тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным набором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, которому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30-70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин. ХМЛ - наиболее распространенный и всех лейкозов, на него приходится 20 % гемобластозов у взрослых лиц-

Классификация. Как отмечалось, заболевание закономерно проходит своем развитии две стадии - моноклоновую и поликлоновую. Этому с°° ветствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом отоор жении.

Стадия I - начальная - миелоидная пролиферация костного мо га + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации (в периф рической крови отмечается до 1-3 % бластов). ^е

Стадия II - развернутая - выраженные клинико-гематологиче ^ проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увел

Е печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + изме-нИ иЯ в крови). В периферической крови до 10 % бластов. 116 Стадия Ш - терминальная (соответствует развитию поликлоновой пухоли) - рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, исто-° ение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, л омбопитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие

I называемых бластных кризов - появление в периферической крови йгастных клеток (до 30-90 %), в связи с чем заболевание приобретает чер-ы острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови й стный КрИЗ характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологиче-ском исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается геморрагический синдром. Встречается также лимфобластный вариант бластного криза (в костном мозге и периферической крови появляется большое количество лимфобластов).

Клиническая картина. Клинические проявления ХМЛ могут выражаться большими синдромами.

Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:

А) общие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастаниями лейкоз ных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость, снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени), ос- салгии;

Б) увеличение печени и селезенки;

В) лейкемические инфильтраты в коже;

Г) характерные изменения в костном мозге и периферической крови. Синдром, обусловленный осложнениями:

А) геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие наруше ния прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза);

Б) гнойно-воспалительные (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким снижением активности иммунитета;

В) мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает достаточно полиморфную клиническую картину. Можно наблюдать больных, не предъявляющих никаких жалоб и вполне трудоспособных, и больных с тяжелыми поражениями внутренних органов, истощенных, полностью потерявших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и заболевание будет диагностировано на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, нижение массы тела) могут быть при самых разных заболеваниях, ПОЭТОМУ рассматривать их на I этапе как специфические для ХМЛ нельзя. Лишь озже, при выявлении других симптомов, указывающих на ХМЛ, они мо-Ут быть интерпретированы как выражение миелопролиферативного син-

1яжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объяснится увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего Pj*KTepa и болями в костях они могут ориентировать врача на миелопро-вдферативное заболевание.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловле возникновением осложнений: гнойно-воспалительных, геморрагически диатеза, мочекислого диатеза. г°

На I этапе можно получить сведения об изменениях гемограммы и гт водившемся ранее лечении (цитостатические препараты). Следовательн " если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагн°" ХМЛ, последующий диагностический поиск значительно упрощается. Ва*3 но выяснить у больных сведения о проводившемся лечении и неэффектщГ ности препаратов, до данного момента улучшающих общее состояние сни" жавших количество лейкоцитов. Такая информация позволит предполо" жить переход в поликлоновую (терминальную) стадию болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно получение сведений, позволяющих высказать предположение: 1) о характере патологического процесса, т.е. существе самого заболевания; 2) о стадии заболевания; 3) о возможных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадиях выявляются признаки, в существенной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожных покровов (обусловлена нарастающей анемизацией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерны для терминальной стадии ХМЛ). Существенным признаком является спленомегалия (без увеличения лимфатических узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствующих жалобах и анамнезе может быть расценено как проявление миелопро-лиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркте селезенки, отмечается резкая болезненность ее при пальпации, шум трения брюшины над селезенкой. Постепенно селезенка становится плотной (ее масса составляет 6-9 кг, спускается нижним полюсом в малый таз).

Наиболее важные данные для диагноза ХМЛ получают на III этапе диагностического поиска.

В I стадии болезни в периферической крови выявляют лейкоцитоз (более 50 109/л с нейтрофилезом (гранулоциты всех стадий созревания - мие-лоциты, юные, палочкоядерные), эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Иногда выявляется небольшое количество бластов - до 1-3 %. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Количество эозинофилов, базофилов, гранулоцитов может быть увеличено.

Во II стадии количество лейкоцитов составляет 50-500 109/л, увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты составляют 20-30 %), бласты составляют до 10 %, тромбоциты снижены или увеличены. В костном мозге отмечается выраженная многоклеточность, в лейкограмме сдвиг влево резко выражен, увеличено содержание промиелоцитов, бластов - около 10 %

В III стадии количество лейкоцитов невелико (до 50 109/л), много незрелых форм, бласты составляют более 10 %, среди них встречаются уродливые формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге содержание бластов увеличено, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферменто изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, наРув шена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезеНК|Уь1Х развернутой стадии болезни обнаруживается преобладание миелоид клеток (что в норме никогда не встречается). й.

Данный этап оказывается решающим в идентификации бластного Р _ за: нарастание количества бластных клеток в костном мозге и перифер

0й крови (суммарное количество бластов и промиелоцитов равно 20 % с1С?ллее тогда как вне бластного криза это количество обычно не превышает 10-15 %)-

Сиинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение плацдарма кро-творения (исследование производят при неясном диагнозе; оно не являйся обязательным для всех больных ХМЛ).

Диагностика. Выявление ХМЛ в развернутой стадии болезни не пред-тавляет трудностей и основывается на характерных данных анализа крови, С ультатах исследования костного мозга, увеличении печени и селезенки. ^ Диагностическими критериями заболевания являются: . лейкоцитоз более 20-109/л;

Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (мие- лобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миелоциты, ме-

Тамиелоциты);

Миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы

И трепанобиопсии);

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее

Обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках;

Расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии

Увеличение размеров селезенки и печени. Дифференциальная диагностика. ХМЛ следует дифференцировать от так

Называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде заболеваний (туберкулез, рак, различные инфекции, почечная недостаточность и пр.). По определению А.И. Воробьева, лейкемоидная реакция - это «изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи». При лейкемоиднои реакции наблюдается высокий лейкоцитоз, в периферической крови появляются незрелые нейтрофилы, однако базофильно-эозинофильная ассоциация не обнаруживается. Дифференциальный диагноз основывается на выявлении основного заболевания (рак, туберкулез и пр.), а также на повышении активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). При стернальной пункции для лейкемоиднои реакции характерно увеличение содержания миелоцитов, однако Ph-хромосома никогда не обнаруживается.

Лечение. Основная задача лечения любого гемобластоза (в том числе и ХМЛ) - ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Однако применительно к хроническим лейкозам это не означает, что любого больного, у которого обнаруживается заболевание системы крови, сразу же нужно активно лечить цитостатическими препаратами, подавляющими опухолевый рост.

В начальной стадии болезни (при хорошем самочувствии, но несо мненных изменениях в периферической крови и костном мозге) необходи мы общеукрепляющая терапия, правильное питание, соблюдение режима

РУда и отдыха (очень важно избегать инсоляции). Больной должен находиться под наблюдением врача; периодически (1 раз в 3-6 мес) необходимо исследовать периферическую кровь.

При появлении симптомов прогрессирования болезни необходимо Роводить цитостатическую терапию, при этом объем такого лечения зави- ит от стадии заболевания. При появлении отчетливых симптомов опухо- евого роста (увеличение размеров селезенки, печени, а также повышение

Количества лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом бот ни) проводят так называемую первично-сдерживающую терапию. Обыч^ лечение начинают при содержании лейкоцитов 50-70-109/л. Амбулатоп ° применяют гидроксимочевину (гидреа) в невысоких дозах (при обязател ном гематологическом контроле); после достижения клинической и/и гематологической ремиссии решается вопрос о поддерживающей терапии

В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит «группы риска», определяемой наличием неблагоприятных признаков- °Т

1) лейкоцитоз более 200109/л, бластов более 3 %, сумма бластов и пп0 миелоцитов в крови более 20 %, количество базофилов в крови более 10%"¦

2) снижение гемоглобина до уровня менее 90 г/л;

3) тромбоцитоз более 500 109/л или тромбоцитопения менее 100 109/л-

4) спленомегалия (селезенка пальпируется на 10 см ниже реберной дуги и более);

5) гепатомегалия (печень пальпируется на 5 см ниже реберной дуги и более).

Низкий риск - наличие одного признака; промежуточный риск - наличие 2-3 признаков; высокий риск - наличие 4 признаков и более. При низком и промежуточном риске изначально показана монохимиотерапия при высоком риске с самого начала рекомендуется полихимиотерапия.

В развернутой стадии проводится курсовая химиотерапия. Используют гидреа, но в больших дозах (ежедневно 2-3 приема) под гематологическим контролем: при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов дозу препарата уменьшают, а при содержании лейкоцитов 10-20 109/л и тромбоцитов 100-109/л препарат отменяют. Если ранее эффективные препараты не оказывают действия в течение 3-4 нед, то следует провести курс лечения другим цитостатиком. Так, если гидреа оказывается неэффективной, то назначают миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол.

После курсовой химиотерапии проводится поддерживающая терапия по схеме, близкой к схеме первично-сдерживающей терапии. Применяют препараты, оказавшие терапевтический эффект при курсовой химиотерапии.

Полихимиотерапия проводится курсами при высокой степени риска, а также в терминальной стадии ХМЛ; при бластном кризе - в объеме, соответствующем терапии при ОЛ. Используют препараты, оказывающие ци-тостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитозар, мето-трексат, винкристин, противоопухолевый антибиотик рубомицина гидрохлорид). Курсы полихимиотерапии короткие (5-14 дней с перерывами в 7-10 дней).

В настоящее время появились принципиально новые методы лече ния ХМЛ - цитокин а-интерферон (а-ИФН). Дело в том, что в процессе миелоидной пролиферации мегакариоциты и тромбоциты выделяют боль шое количество ростовых факторов, которые сами по себе способствуют дальнейшей пролиферации мутантных полипотентных и олигопотентны стволовых клеток, а кроме того, и стромальных клеток. Все это ведет дальнейшему прогрессированию болезни, а также развитию фиброзных и менений в костном мозге. Между тем доказано, что а-ИФН по своему хи мическому строению и функциональным свойствам является антагонист ростовых факторов; он выделяет субстанции, которые тормозят стимул рующее действие мегакариоцитов на кроветворение и обладают антипро- феративной активностью по отношению к родоначальным клеткам кро ^ творения; кроме того, а-ИФН стимулирует противоопухолевый иммунй ^ Следовательно, создаются условия для сохранения нормального крове

Ия, при этом а-ИФН не обладает цитостатическим действием, что яв-РеНтсЯ" весьма привлекательным свойством, так как отсутствует депрессив-лЯе влияние на нормальные клетки костного мозга. Н° На практике используют рекомбинантный а-ИФН - реаферон, или

Тпон «А», который вводится внутримышечно или подкожно в дозах йН 2 до 9 МИ/м2 в день (по данным разных авторов) в течение 2-6 мес /f МИ = 1 °00 °°0 ЕД)" позволяющий добиться гематологической ремис-

И v многих больных. При лечении этим препаратом возможно появление "типпоподобного» синдрома - повышение температуры, головная боль, "омота в мышцах, общее плохое самочувствие, однако прием парацетамола ^пирует эти явления.

Интрон «А» иногда комбинируют с цитостатическим препаратом - гидреа или цитозин-арабинозидом (цитозаром), что позволяет улучшить пезультаты лечения; 5-летняя выживаемость при лечении интроном «А» 32-89 мес (у 50 % больных), тогда как при лечении миелосаном этот показатель равен 44-48 мес.

Весьма существенно, что при лечении а-ИФН может наступить не только гематологическая, но и цитогенетическая ремиссия, когда в клетках крови и костного мозга Ph-хромосома вообще не определяется, что позволяет говорить не столько о ремиссии, сколько о полном выздоровлении от

В настоящее время основным «событием» в лечении ХМЛ является новый препарат - блокатор мутантной тирозинкиназы (белок р210) - гливек (STI-571). Препарат назначают в дозе 400 мг/м2 в течение 28 дней. При бластном кризе ХМЛ доза составляет 600 мг/(м2-сут). Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона. В настоящее время гливек является препаратом выбора при ХМЛ.

При значительном увеличении селезенки иногда осуществляют облучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.

При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикоте-рапию.

Гемотрансфузии при ХМЛ показаны при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, или лечении препаратами железа при железодефицитном ее происхождении. Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет, проводят периодические осмотры с обязательным гематологическим контролем.

Прогноз. Длительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3-5 лет, у некоторых больных достигает 7-8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Использование интрана А существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.

Профилактика. Мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении обострений болезни (поддерживающая терапия, исключение инсоляции, простудных заболеваний и пр.).

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза)

Эритремия (ЭР) является миелопролиферативным заболеванием, хро-

Ическим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается

Овышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци-

Ов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста - клетка-предшественни-

Ца миелопоэза.

Заболеваемость эритремиеи составляет около 0,6 на 10 000 населения. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия является болезнью лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших 55-60 лет, однако заболевание возможно в любом возрасте.

Этиология. Причины развития заболевания неизвестны.

Патогенез. В основе эритремии лежит опухолевая клональная пролиферация всех трех ростков кроветворения - красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном количестве эритроциты. Появляются очаги миелоидного кроветворения в селезенке и печени (чего никогда не бывает в норме). Увеличенное количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает скорость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови, что обусловливает появление ряда клинических симптомов.

Классификация. Учитывают стадию течения болезни, вовлечение в патологический процесс селезенки и последующую трансформацию эритремии в другие заболевания системы крови.

Стадия I - начальная: содержание гемоглобина на верхней границе нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, селезенка увеличена незначительно (за счет переполнения кровью) или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, отмечается очаговая гиперплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости. Продолжительность I стадии может превышать 5 лет.

Стадия II - развернутая: фаза А - без миелоидной метаплазии селезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трехро-стковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемо-поэза; фаза Б - с миелоидной метаплазией селезенки. Большой миелопро-лиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в костном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миело-идная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.

Стадия III - терминальная: перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, хронический миело-лейкоз, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех болеющих более 10-15 лет; он отражает естественную эволюцию болезни. Признаком миелофиброза является цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже - лейкопения). Развитие хронического миелолейкоза проявляется на^ растанием лейкоцитоза, увеличением (или появлением) в периферической крови миелоцитов, промиелоцитов, а также обнаружением в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.

Острый лейкоз развивается обычно у больных, леченных цитостатика-ми и радиоактивным фосфором.

Анемия у больных эритремиеи может быть связана с частыми кровопусканиями, повышенным депонированием эритроцитов, а также их гемолизом.

Клиническая картина. Эритремия проявляется двумя большими синдромами.

Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов (плетора - полнокровие). Этот синдром обусловлен: 1) появлением субъективных симптомов; 2) нарушениями сердечно-сосудистой системы; 3) изменениями лабораторных показателей.

1. К субъективным симптомам плеторического синдрома относятся головные боли, головокружения, ухудшение зрения, стенокардия, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с си-

Нюшным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими болями и жжением), возможны ощущения онемения и зябкости конечностей.

2. Нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются в изменении окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритро-ццаноза, особенности окраски слизистой оболочки в месте перехода мягкого неба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза, реже кровоточивости. Помимо тромбозов, возможны отеки голеней и эритромелалгия. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приводить к тяжелым осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсультам, нарушению зрения, тромбозу почечных артерий.

3. Изменения лабораторных показателей: увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, повышение показателей гематокри-Та и вязкости крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз, резкое замедление СОЭ.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно. Он включает: 1) субъективные симптомы, 2) спленомегалию и(или) гепатомегалию, 3) изменения лабораторных показателей.

1. Субъективные симптомы: слабость, потливость, повышение темпера туры тела, боли в костях, тяжесть или боль в левом подреберье (вследствие

Спленомегалии).

2. Спленомегалия объясняется не только миелоидной метаплазией органа (появление очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже наблюдается увеличение печени.

3. Среди лабораторных показателей наибольшее диагностическое значение имеют отклонения от физиологической нормы в периферической крови: панцитоз, чаще со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; при трепа-нобиопсии выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга, в пунк-тате селезенки - очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремиеи, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и больных с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении терапии и утративших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни жалобы связаны с наличием и выраженностью плеторы и миело-пролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы «плеторического» характера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функциональными нейрососудистыми расстройствами (головные боли, эритромелалгия, нарушение зрения и пр.). Вся эта симптоматика может быть связана и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при Дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные наличием миелопролиферативного синдрома (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение температуры тела) также неспецифичны для эритремии. Достаточно характерен кожный зуд, который появляется после приема водных процедур. Этот симптом наблюдается у 55 % больных в развернутой стадии и объясняется гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична природа крапивницы, наблюдающейся у 5-7 % больных.

Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: обычно они свидетельствуют о переходе болезни в развернутую

Или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.

В анамнезе больных могут быть такие осложнения заболевания, как инсульты, инфаркты миокарда. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинная причина их развития - эритремия - выявляется при обследовании больного по поводу инсульта или инфаркта миокарда

Указания на проводимое ранее лечение радиоактивным фосфором, ци-тостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о наличии какого-либо опухолевого заболевания крови. Уменьшение симптоматики плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позволяет предположить эритремию.

На II этапе диагностического поиска можно выявить отчетливые симптомы лишь во II (развернутой) стадии болезни. Обнаруживают в основном признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого неба в мягкое. Можно выявить симптомы эритро-мелалгии: отек кончиков пальцев, стоп, нижней трети голени, сопровождающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При исследовании сердечно-сосудистой системы диагностируют АГ и увеличение левого желудочка, в развернутой стадии болезни - «пестрые ноги» (изменение окраски кожных покровов голеней, преимущественно дистальной их части) в виде участков пигментации различной интенсивности, обусловленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что является одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено: 1) повышенным депонированием элементов крови; 2) «рабочей» гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3) экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Эти причины часто сочетаются. Увеличение печени обусловлено аналогичными причинами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепа-томегалия может наблюдаться при злокачественной опухоли печени с развитием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбозов сосудов головного мозга выражаются рядом очаговых симптомов, выявляемых при исследовании

Однако и на II этапе поставить окончательно диагноз эритремии нельзя, так как многие ее симптомы могут быть при симптоматических эритро-цитозах. Кроме того, такие симптомы, как АГ, спленомегалия и гепатоме-галия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим III этап диагностического поиска приобретает решающее значение, так как позволяет: а) поставить окончательный диагноз; б) уточнить стадию эритремии; в) выявить осложнения; г) осуществить контроль за лечением.

Анализ периферической крови обнаруживает эритроцитоз, увеличение содержания гемоглобина и показателя гематокрита, что, однако, встречается и при симптоматических эритроцитозах. Диагностическое значение имеет повышение уровня гемоглобина в сочетании с эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При исследовании лейкоцитарной формулы обнаруживают сдвиг влево до незрелых форм гранулоцитов. Если изменения в периферической крови незначительны или данные неубедительны (например, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то необходимо провести исследование костного мозга (трепанобиопсия). Наличие в трепанате тоталь-442

Лой трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием формен-Hbix элементов эритропоэза, замещение жировой ткани красным ростком костного мозга дают возможность поставить окончательный диагноз. Расширение «плацдарма» кроветворения выявляется также с помощью радио-нуклидного сканирования костей с 32Р. Гистохимическое исследование выявляет повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Осложнения. Течение эритремии осложняют: 1) сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий); 2) геморрагический синдром: кровотечения после малых оперативных вмешательств (экстракция зуба), из сосудов пищеварительного тракта, геморроидальных узлов, что обусловлено плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие изменения функциональных свойств тромбоцитов; 3) эндогенная урикемия и ури-козурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), что проявляется симптомами мочекаменной болезни и подагрического артрита.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии течения болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика. Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стойкого эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоцитозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вызвать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) являются:

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов.

Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).

Лейкоцитоз более 12 109/л (при отсутствии явных причин для появления лейкоцитоза).

Тромбоцитоз более 400-109/л.

Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекции).

Увеличение ненасыщенной витамин В12-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз ЭР достоверен при наличии трех признаков категории А или Двух признаков категории А и одного признака категории Б.

Затруднения в постановке диагноза обусловлены развитием так называемого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделяют абсолютные и относительные эритроцитозы. При абсолютных эритроцитозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышенный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение объема циркулирующей плазмы и нормальная масса циркулирующих эритроцитов. Относительные эритроцитозы часто выявляют у мужчин, страдающих гипертонией, ожирением, неврастенией, принимающих мочегонные средства. Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается у курящих, он обусловлен увеличением содержания в крови окиси углерода.

Причины развития симптоматических эритроцитозов: 1) генерализованная тканевая гипоксия (легочная патология, заболевания сердца, гемоглобинопатии, ожирение и т.д.); 2) паранеопластические реакции (опухоли Ночек, опухоли коркового и мозгового вещества надпочечников, гипофиза, яичников, сосудистые опухоли, опухоли других органов); 3) ишемия почек

(стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и другие аномалии почек); 4) неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная ги-пертензия).

Относительные эритроцитозы наблюдаются при эксикозах (обезвоживание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Дифференциальная диагностика основывается на учете всей клинической картины. В сложных случаях необходимо исследовать содержание эритропоэти-на в крови; при эритремии оно не повышается.

Формулировка развернутого клинического диагноза включает сведения о-1) стадии заболевания; 2) наличии осложнений; 3) фазе процесса (обострение или ремиссия); 4) наличии выраженных синдромов (портальная гипер-тензия, АГ и пр.).

Лечение. Весь комплекс лечебных мероприятий при ЭР представляется следующим.

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоятельный метод терапии, при этом необходимо добиваться снижения уровня гематокрита до нормальных значений (менее 45 %). Забирают по 400-500 мл крови через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (развиваются в результате кровопускания, а также как осложнение эритремии) назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5-1 г/сут накануне и в день кровопускания, а затем в течение 1-2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреган-ты - тиклид, плавике, пентоксифиллин. Перед кровопусканием для профилактики тромбоэмболии легочной артерии целесообразно вводить внутривенно 5000 ЕД гепарина (через иглу Дюфо), а также по 5000 ЕД гепарина под кожу живота 2 раза в сутки в течение нескольких дней после кровопускания. При плохой переносимости кровопусканий, наблюдаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются эксфу-зией 350 мл (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л.

Если кровопускания недостаточно эффективны, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цито-статическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к цитостатической терапии являются и другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), истощение.

Противопоказания к цитостатической терапии: молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также чрезмерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения перехода заболевания в фазу анемии. Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после окончания лечения; это объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2-3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни. Критерием эффективности цитостатической терапии является достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой остается несколько повышенным количество эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) в дозе 30-50 мг/(кгсут) (по 2-3 капсулы в

День). Во время лечения необходимо контролировать число лейкоцитов. Гидреа сочетают с а-интерфероном в дозе 3-5 млн ME подкожно 3-7 раз в неделю длительно (не менее года), что позволяет купировать тромбоци-тоз, плетору, кожный зуд.

При гипертромбоцитозе применяют анагрелид.

На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих заболеваний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, нитостати-ки и переливания эритроцитной массы; при остром лейкозе показана полихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе - цитостатические препараты.

Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии проводят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Артериальную гипертонию, приступы стенокардии ликвидируют в соответствии с правилами лечения этих состояний.

При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют анти-коагулянтную и антиагрегантную терапию.

Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обращения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз. При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15-20 лет (в дальнейшем возникают осложнения). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются достаточно рано или болезнь прогрессирует, продолжительность жизни сокращается. Своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика. Радикальных мер предупреждения болезни не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заключающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении проти-ворецидивной терапии.