Что такое мутация гена мелас синдром. Митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами мелас (melas). Симптомы синдрома MELAS

В последние годы анализ причин нарушений нервно-психического развития показывает, что определенная доля принадлежит группе заболеваний, вызываемых дефектами структуры и функции митохондрий, т.е. митохондриальным заболеваниям.

Функциональная и структурная недостаточность митохондрий вызывает энергетический дефицит клеток. Митохондриальные заболевания характеризуются поражением ЦНС, низкой переносимостью физических нагрузок, мышечной слабостью.

Диагностика митохондриальных заболеваний представляет определенные трудности в силу необходимости использования сложных аналитических методов, но при тщательно собранном анамнезе, учете генеалогических особенностей, фенотипических признаков можно заподозрить заболевания митохондриального генеза.

Митохондриальные заболевания могут возникать в результате:

1) точковой мутации митохондриальной ДНК (наследование по материнской линии);
2) делеции или дупликации митохондриальной ДНК (не наследуется);
3) множественной митохондриальной делеции;
4) деплеции -- отсутствия или уменьшения числа копий митохондриальной ДНК в тканях.

Таким образом, многообразие способов наследственной передачи заболеваний актуализирует необходимость тщательного сбора анамнеза, изучения генеалогических особенностей и подробного клинического и клинико-нейрофизиологического обследования аналогичных больных.

Начальные симптомы митохондриального заболевания могут появиться с первых дней жизни с последующим прогрессированием течения. Трудность ранней диагностики заключается в том, что специфическая симптоматика проявляется не сразу после манифестации начальных признаков, а спустя некоторое время, и заболевание характеризуется исключительным разнообразием симптомов и сочетанным поражением различных органов.

Клинически митохондриальные заболевания проявляются миопатическим синдромом, поражением нервной системы, поражением сердца, печени, почек, эндокринными нарушениями, нарушениями слуха, зрения.

В клинике на протяжении последних лет стала прослеживаться тенденция к постановке диагнозов, указывающих на наличие митохондриального поражения.

Один из таких случаев митохондриальной патологии -- синдром MELAS. В литературе этот синдром трактуется как митохондриальная энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами.

Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS) впервые выделены в самостоятельную нозологическую единицу в 1984

В основе данной патологии лежит точковая мутация митохондриальной ДНК, вызывающая нарушение продукции рибосомальной РНК и дефицит энергетической продукции митохондриальной дыхательной цепи.

У больных с синдромом MELAS содержание аномальной митохондриальной ДНК в различных тканях составляет 93-96 %. У членов семьи пробандов в тканях также определяется мутантная ДНК, но ее содержание существенно ниже: 62-89 % при стертой форме болезни, от 28 до 89 % при отсутствии клинических признаков синдрома (П.А. Темин, Л.З. Казанцева, 2001).

Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском. Но по данным литературы известно, что лишь у 25-44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, в остальных случаях заболевание в родословной регистрировалось впервые.

В условиях стационара с 2001 года наблюдается больная С.Н., 14 лет, впервые обратившаяся с жалобами на судороги, общую слабость, утомляемость, депрессивное настроение, непереносимость физических нагрузок. За 5 лет наблюдений отмечается периодическое прогрессирование симптомов с инсультоподобными эпизодами.

В родословной по линии матери пробанда отмечаются случаи патологии, которые можно охарактеризовать как энцефаломиопатию, эпилепсию. Мать пробанда страдает синдромом сахарного диабета с тугоухостью и отмечает периодическую мышечную утомляемость.

Анамнез жизни . Девочка от второй беременности, 1-х родов. 1-я беременность закончилась невынашиванием. Данная беременность протекала на фоне соматической ослабленности матери. Акушерский анамнез отягощен: имела место слабость родовой деятельности и оказывались мероприятия по стимуляции родового акта. Масса тела при рождении -- 3200 г. Закричала сразу. К груди приложена на 2-е сутки.

Анамнез болезни . Под наблюдением неврологов ребенок находился с 3-месячного возраста по поводу перинатальной энцефалопатии. Относится к группе часто болеющих детей. С 3-4-летнего возраста у ребенка констатируется хронический тонзиллит. С 6-7-летнего возраста замечено отставание физического развития, по поводу чего наблюдались у эндокринолога. С 12-летнего возраста девочка страдает судорожным синдромом, впервые возникшим на фоне вирусной инфекции. Судороги носят парциальный характер и сопровождаются вегетативными нарушениями в виде гипергидроза, тошноты, чувства страха. Судороги резистентны к терапии.

Объективно : состояние при поступлении тяжелое. Дефицит роста -- 10 см, массы тела -- 15 кг. Больная вяла, гиподинамична, контактна, но отмечается навязчивость мышления, обстоятельность, педантичность.

В соматическом статусе : кожные покровы бледные, подкожно-жировой слой развит слабо. В легких везикулярное дыхание. Границы сердца не расширены. Тоны приглушенные, ритмичные, умеренная тахикардия (ЧСС -- 90-100 уд./мин), короткий систолический шум в точке Боткина. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный.

В неврологическом статусе : лицо гипомимично, углы губ опущены, выражение лица скорбное, плечи опущены. Дизартрия, смазанность речи с легким гнусавым оттенком. Полуптоз слева. Снижение конвергенции слева. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок с обеих сторон. Глоточный рефлекс снижен. На фоне диффузной мышечной слабости выявляется правосторонний гемипарез центрального типа с гиперрефлексией, клонусом стопы, патологическим рефлексом Бабинского. Координаторные пробы: интенция, мимопопадание при пальценосовой пробе с обеих сторон. Выражена атаксия. В позе Ромберга неустойчива, отмечается ретро- и латеропульсия.

Выявлен миопатический синдром , проявляющийся в слабости и атрофии мышц, снижении мышечного тонуса, мышечных болях (крампи). Больная не переносит физических нагрузок.

Данные лабораторных и функциональных исследований

ЭЭГ: очаг судорожной активности, исходящий из стволовых структур, на фоне сниженной биоэлектрической активности головного мозга.

Допплерография экстра- и интрацеребральных сосудов: признаки внутричерепной гипертензии с артериоспазмом, больше справа. Дефицит скорости кровотока по основной артерии.

МРТ головного мозга: гиподенсивный очаг в проекции теменной области справа -- ОНМК по ишемическому типу. Энцефалопатия. Субатрофия головного мозга с признаками эктазии желудочков.

Электрокардиография: признаки обменных нарушений, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

При общем анализе крови выявлена гипохромная анемия 1 степени.

Биохимический анализ крови: АЛТ --2,36 ммоль/л; общий билирубин -- 76,3 ммоль/л; СА крови -- 2,24 ммоль/л.

Анализ крови на выявление лактат-ацидоза -- положительный (абсолютный признак).

Анализ мочи: органическая ацидурия с экскрецией молочной и пировиноградной к-т.

Биопсия мышечной ткани (окраска трихромом по Гомори): «рваные» красные волокна.

Комплексный анализ результатов обследования пробанда позволил установить у ребенка одну из нозологических форм митохондриальной энцефаломиопатии -- синдром MELAS.

Доказательства :

-- наличие у матери и родственников по материнской линии клинических признаков патологии типа митохондриальной энцефаломиопатии;
-- манифестация болезни после 6-летнего возраста;
-- прогрессирующий характер заболевания;
-- особенности клинической симптоматики.

Ребенку кроме посиндромного, симптоматического лечения была назначена терапия, направленная на стимуляцию процессов тканевого дыхания в виде комплекса препаратов коэнзима Q10, лецитина. Проведено внутривенное капельное введение иммуноглобулина человеческого № 3. Назначена плановая терапия антиконвульсантами. Через 1 мес. после проведенного лечения отмечалась существенная положительная динамика клинического состояния. Прекратились судороги (выраженный позитивный сдвиг на ЭЭГ в виде дисфункции подкорковых структур), пациентка стала реже и легче переносить простудные заболевания, прекратились головные боли, приступы сонливости, исчезли крампи, уменьшилась выраженность птоза. Самостоятельно ходит. Улучшилось настроение и контакт с окружающими.

Из представленного можно сделать следующие выводы: констатация митохондриального поражения требует более тщательного подхода к лечению с включением в комплекс терапии препаратов метаболического действия, улучшающих процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования в клетках. Только регулярное проведение системной терапии помогает поддерживать состояние больных и предотвращать повторение эпизодов инсульта.

Ключевые слова

СИНДРОМ MELAS / MELAS SYNDROME / ЭПИЛЕПСИЯ / EPILEPSY / КЛИНИКА / CLINICAL PICTURE / ДИАГНОСТИКА / DIAGNOSTICS / ЛЕЧЕНИЕ / TREATMENT

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Никифорова Н.В., Михайлова С.В., Чадаев В.А.

Синдром MELAS генетически детерминированное заболевание из группы митохондриальных болезней, определяется как митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes). В патологический процесс вовлекаются все органы и ткани, но в большей степени страдают мышечная и нервная системы. Заболевание наиболее часто развивается в возрасте от 6 до 10 лет. Течение болезни прогрессирующее. В большинстве случаев заболевание манифестирует с эпилептических приступов, рецидивирующих головных болей, рвоты, анорексии. Эпилепсия важное клиническое проявление синдрома MELAS. Эпилептические приступы первый распознаваемый симптом при митохондриальных энцефалопатиях (МЭ) в 53% случаев. При MELAS наиболее часто встречается затылочная эпилепсия . С прогрессированием заболевания отмечается резистентность эпилепсии к терапии, нередко со статусным течением. Описаны случаи трансформации в кожевниковскую эпилепсию . Приводим историю болезни пациента с верифицированным при жизни диагнозом синдрома MELAS.

EPILEPSY IN MELAS SYNDROME

MELAS syndrome is a genetically determined disease of the mitochondrial group, defined as mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes. The pathologic process involves all organs and tissues, but it is mostly adversive for the muscular and nervous systems. The disease is most frequent in children aged 6 to 10. The clinical course is progressive. In most cases the disease is manifested by epileptic seizures, relapsing headaches, vomiting, anorexia. The important clinical presentation of MELAS syndrome is epilepsy . Epileptic seizures is the initial diagnosed symptom of mitochondrial encephalopathies (ME) in 53% of cases. Occipital epilepsy is most frequent in MELAS syndrome . As the disease progresses, resistance of epilepsy to treatment is observed, often with occurrence of status epilepticus. Some cases of transformation into Kozhevnikov"s epilepsy are described. A history of a patient with a verified while alive diagnosis of MELAS syndrome is given.

Текст научной работы на тему «Эпилепсия при синдроме melas»

ТОМ IV ВЫПУСК 3 2009

ЭПИЛЕПСИЯ ПРИ СИНДРОМЕ MELAS

К.Ю. Мухин1, М.Б. Миронов1, Н.В. Никифорова1, C.B. Михайлова2, ВА. Чадаев1, АА. Алиханов1-2, Б.Н. Рыжков1, А.С. Петрухин1

EPILEPSY IN MELAS SYNDROME

KYu. Mukhin1, M.B. Mironov1, N.V. Nikiforova1, S.V. Mikhailova2, УА. Chadaev1, АА. Alikhanov1-2, B.N. Ryzkov1, AS. Petrukhin1

1 - Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

2 - Российская детская клиническая больница

Синдром MELAS - генетически детерминированное заболевание из группымитохондриалъных болезней, определяется какмитохондриалъная энцефаломиопатия слактат-ацидозом и инсулътоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes). В патологический процесс вовлекаются все органы и ткани, но в болъшей степени страдают мышечная и нервная системы. Заболевание наиболее часто развивается в возрасте от 6 до 10 лет. Течение болезни прогрессирующее. В болъшинстве случаев заболевание манифестирует с эпилептических приступов, рецидивирующих головных болей,рвоты, анорексии. Эпилепсия - важное клиническое проявление синдрома MELAs. Эпилептические приступы - первый распознаваемый симптом при митохондриалъных энцефалопатиях (МЭ) в 53% случаев. При MELAS наиболее часто встречается затылочная эпилепсия. С прогрессированием заболевания отмечается резистентностъ эпилепсии к терапии, нередко со статусным течением. Описаны случаи трансформации в кожевниковскую эпилепсию. Приводим историю болезни пациента с верифицированным при жизни диагнозом синдрома MELAS.

Ключевые слова: синдром MELAS, эпилепсия, клиника, диагностика, лечение.

MELAS syndrome is a genetically determined disease of the mitochondrial group, defined as mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes. The pathologic process involves all organs and tissues, but it is mostly adversive for the muscular and nervous systems. The disease is most frequent in children aged 6 to 10. The clinical course is progressive. In most cases the disease is manifested by epileptic seizures, relapsing headaches, vomiting, anorexia. The important clinical presentation of MELAS syndrome is epilepsy. Epileptic seizures is the initial diagnosed symptom of mitochondrial encephalopathies (ME) in 53% of cases. Occipital epilepsy is mostfrequent in MELAS syndrome. As the disease progresses, resistance of epilepsy to treatment is observed, often with occurrence of status epilepticus. Some cases of transformation into Kozhevnikov"s epilepsy are described. A history of a patient with a verified while alive diagnosis of MELAS syndrome is given.

Key words: MELAS syndrome, epilepsy, clinical picture, diagnostics, treatment.

Синдром MELAS - генетически детерминированное заболевание из группы митохондриальных болезней, определяется как митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и ин-сультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes).

Синдром MELAS впервые был выделен в самостоятельную нозологическую форму S. Pavlakis и соавт. в 1984 году . Однако ряд авторов предполагает, что заболевание было описано раньше под названием «семейная полиодистрофия, митохондриальная миопатия, лактацидемия».

Распространенность в популяции не установлена. К 2000 г. опубликовано более 120 наблюдений синдрома MELAS, в том числе и в отечественной печати .

Синдром MELAS в 25% случаев наследуется по материнской линии с высоким риском, однако у 56-75% больных семейный анамнез не отягощен. Заболевание связано с мутациями генов митохондри-альной ДНК, кодирующих субъединицы комплексов дыхательной цепи и гены транспортных РНК (MT-ND1, MT-ND5, MT-TH, MT-TL1 и MT-TV). В 80-90% случаев синдрома MELAS в основе заболевания лежит точковая мутация в гене MT-TL1, кодирующем транспортную РНК лейцина . При данной мутации происходит замена нуклеотида аденина на гуанин в позиции 3243 (A3243G), что нарушает синтез всех белков в митохондриях .

В патологический процесс вовлекаются все органы и ткани, но в большей степени страдают мышечная и нервная сис-

Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Никифорова Н.В., Михайлова C.B., Чадаев ВА., Алиханов АА., Рыжков БН., Петрухин А.С.

Эпилепсия при синдроме MELAS Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 3, 2009.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

темы, как наиболее энергозависимые. Тяжесть клинических проявлений зависит от порогового эффекта (возраста, потребности тканей в энергии), от контроля ядерных генов за синтезом дыхательной цепи, гетероплазмии (разного содержания в тканях мутантных молекул мтДНК). Показано, что у больных синдромом MELAS содержание мутантной мтДНК в различных тканях составляет 93-96%. У членов семьи пробандов в тканях также определяется мутантная мтДНК, однако ее содержание существенно ниже: 62-89% при стертой форме болезни, от 28 до 89% - при отсутствии клинических признаков синдрома.

Заболевание наиболее часто развивается в возрасте от 6 до 10 лет, но встречаются случаи более раннего (до двух лет) или более позднего дебюта - от 21 до 40 лет. До начала заболевания 90-100% пациентов развиваются нормально. Течение болезни прогрессирующее, более злокачественное при раннем дебюте .

В большинстве случаев заболевание манифестирует с эпилептических приступов, рецидивирующих головных болей, рвоты, анорексии. Также следует обращать внимание на непереносимость физических нагрузок в виде ухудшения самочувствия и появления мышечной слабости. Миопатический симптомо-комплекс проявляется непереносимостью физических нагрузок, мышечной слабостью, утомляемостью, иногда - ги-потрофиями мышц .

По мере прогрессирования болезни обычно развивается деменция. Такие симптомы, как мозжечковая атаксия, ней-росенсорная глухота, периферическая полиневропатия встречаются реже.

Характерны инсультоподобные эпизоды, которые могут проявляться рецидивирующими приступами головной боли, головокружением, развитием очаговой неврологической симптоматики (парезы, гемианопсия), коматозными состояниями. Подобные острые эпизоды часто провоцируются лихорадкой или интер-куррентными инфекциями. Эти проявления могут иметь довольно быстрый регресс (от нескольких часов до нескольких недель), а также склонность к рецидиви-рованию .

Эпилепсия является важным клиническим проявлением, часто возникающим на ранних этапах синдрома MELAS. Это

нередко наиболее явное неврологическое проявление, особенно при нетипичных митохондриальных энцефалопати-ях (МЭ) . Эпилептические приступы - первый распознаваемый симптом при митохондриальных энцефалопатиях (МЭ) в 53% случаев .

При MELAS наиболее часто встречается затылочная эпилепсия (ЗЭ). Характерны фокальные приступы, исходящие из затылочных долей . Приступы нередко ассоциируются с транзиторными или постоянными неврологическими симптомами, такими как выпадение полей зрения .

Приступы, исходящие из затылочной коры, подразделяются по своим проявлениям на субъективные ощущения (аура) и на клинически выявляемые симптомы, как правило, с моторным компонентом. К эпилептическим аурам, исходящим из затылочной доли, относят простые и сложные зрительные галлюцинации, амавроз. Наиболее типичными приступами, характерными для ЗЭ, являются простые зрительные галлюцинации, которые могут проявляться позитивными (вспышки, пятна света) и негативными симптомами (скотома, гемианопсия). Наиболее часто зрительные галлюцинации описываются как пятно или пятна света, постоянные или мигающие. Как правило, пятно имеет белый цвет с зеленоватым оттенком . Также галлюцинации могут иметь разноцветный или монохроматический характер. Галлюцинации обычно появляются в полях зрения контралатерально очагу возбуждения в затылочной коре с последующим распространением. Однако, следует отметить, что в жалобах пациентов зрительная аура выявляется не часто.

Сложные зрительные галлюцинации отмечаются при распространении эпилептического возбуждения на окципито-темпоральные или окципито-париеталь-ные отделы. Сложные зрительные галлюцинации могут проявляться в форме людей, животных объектов или сцен, быть хорошо знакомыми или незнакомыми, приятными или устрашающими, отпугивающими, простыми или гротескными, могут быть статичными или передвигаться в горизонтальной плоскости и исчезать. Как правило, они являются терминальным симптомом перед развитием моторного приступа; могут быть первым иктальным симптомом, но чаще возникают вслед за

ТОМ IV ВЫПУСК 3 2009

элементарными галлюцинациями.

Особым, крайне тяжелым для диагностики типом приступов, исходящих из затылочной коры, является иктальный ама-вроз. По мнению многих авторов, это такой же частый симптом раздражения затылочной доли, как и зрительные галлюцинации, но нередко остается нераспознанным. Обычно пациенты не выделяют этот симптом отдельно в структуре приступа. Потеря зрения возникает билатерально с выпадением боковых полей. Возможна гомонимная гемианопсия кон-тралатерально очагу приступа. Ощущения пациентов описываются ими как потемнение в глазах, «белая тьма», нарушение восприятия цвета. Возможно статусное течение с формированием так называемого status epilepticus amauroticus.

Затылочные приступы могут проявляться вегетативными симптомами. К ним относят головную боль мигренозно-го характера, головокружение, тошноту, рвоту. Частый симптом - постприступ-ная мигренеподобная головная боль.

Клинические проявления приступов, возникающих ограниченно в затылочной коре, характеризуются девиацией глаз в сторону. Девиация глаз может отмечаться совместно с отклонением головы в сторону. В большинстве случаев отмечается девиация глаз в сторону контра-латеральную очагу. Однако описаны случаи, когда отведение глаз наблюдается в сторону очага. Также одна из особенностей «затылочных» приступов - мгновенное распространение разряда на передние отделы головного мозга, при этом в клинической картине, как правило, преобладает выраженный моторный компонент. Возможны тонические, тонико-кло-нические (как гемиконвульсивные, так и вторично-генерализованные), аутомо-торные приступы . В связи с этим, важно выявлять начальные клинические симптомы - немотивируемая и внезапная остановка взора, разглядывание несуществующих предметов, беспричинная улыбка, вегетативные проявления и обязательно документальное подтверждение первичной иктогенной зоны методом ВЭМ.

С прогрессированием заболевания отмечается резистентность эпилепсии к терапии, нередко со статусным течением. Описаны случаи трансформации в ко-жевниковскую эпилепсию . Ряд авто-

ров описывает возможность возникновения эпилептического статуса как первого симптома у пациентов с MELAS без предшествующих эпилептических приступов в анамнезе . Ribacoba R. и соавт. описывают в своей публикации 4 случая развития epilepsia partialis continua с фокальными моторными приступами, которой предшествовали в анамнезе эпизоды ми-гренозной головной боли. Miyazaki M. и соавт. показали возможность продолженного фокального миоклонуса в рамках epilepsia partialis continua у пациентов с MELAS . Araki T. и соавт. наблюдали пациентку в возрасте 37 лет с эпилептическим статусом фокальных приступов в виде флюктуации сознания, гомонимной гемианопсии в сочетании с пароксиз-мальными эпизодами девиации глаз в сторону . На ЭЭГ регистрировались продолженные ЭЭГ-паттерны приступов, локализованные в затылочной области. У взрослых пациентов с MELAS наблюдается преобладание фокальных моторных приступов, но на ЭЭГ отмечается преобладание мультирегиональной эпилепти-формной активности в затылочных областях .

Эпилептиформная активность регистрируется в 71% случаев после дебюта приступов . При электроэнцефалографическом исследовании пациентов с MELAS синдромом характерна эпилепти-формная активность в затылочных областях . Ряд авторов связывает появление региональных эпилептиформных нарушений с инсультами. По данным исследования Fujimoto S., в остром периоде (т.е. в течение 5 дней после инсультопо-добного эпизода) у большинства обследуемых пациентов с MELAS синдромом отмечались региональные высокоамплитудные дельта-волны в сочетании с полиспайками. Авторы предлагают рассматривать данный паттерн как патогномо-ничный для инсультоподобных эпизодов . Кроме затылочных регионов, эпи-лептиформная активность может распространяться на височные отделы , бифронтально , а также билатерально на задние отделы с диффузным распространением . Возможно появление фотопароксизмального ответа при проведении ритмической фотостимуляции .

Ведущим лабораторным признаком служит повышение уровня лактата в кро-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ви свыше 2,0 ммоль/л, что приводит к развитию лактат-ацидоза.

МРТ головного мозга на ранних стадиях болезни может быть без особенностей, даже при возникновении эпилепсии . Методы нейровизуализации выявляют зоны инфарктов в области больших полушарий (80%), реже - в области мозжечка и базальных ганглиев. Может наблюдаться также кальцификация ба-зальных ганглиев, атрофия коры больших полушарий. При фотонно-эмисси-онном исследовании накопление изотопа обнаруживается за 3-16 дней до появления зоны инфаркта (снижение изотопного сигнала) на компьютерной томограмме головного мозга. МРТ головного мозга демонстрирует области поражения, преимущественно локализованные в затылочных долях, которые могут иметь транзиторный характер . Преимущественно страдает затылочная кора, белое вещество повреждается в меньшей степени. На Т2 взвешенных изображениях очаги поражения мозга при МЕЬАЯ выглядят как зоны повышения интенсивности сигнала . Транзиторные гиперинтенсивные области ряд авторов связывает с обратимым васкулярным отеком .

Ангиография обычно не выявляет сосудистых нарушений . МРТ в режиме диффузно-взвешенного изображения демонстрирует изменения, связанные с вазогенным отеком .

Гистопатология: при исследовании мышечного биоптата выявляются волокна с рваными «красными краями». При аутопсии мозга характерно сочетание старых и новых очагов инфарктов, а также атрофия коры с фокальными очагами некроза.

В настоящее время терапия носит поддерживающий характер. Основное направление лечения - улучшение энергетического баланса митохондрий и дыхательной цепи. Применяют коэнзим р10 (80-300мг/сут), витамины К1 и КЗ (25 мг/сут), янтарную кислоту (до 6 г/сут), витамин С (2-4 г/сут), рибофлавин (100 мг/сут) и никотинамид (до 1 г/сут). В связи с развивающимся вторичным дефицитом карнитина, больным назначается Ь-карнитин (до 100 мг/кг/сут). В качестве антиоксидантной терапии применяют витамин Е (300-500 мг/сут) и витамин С (2-4 мг/сут).

Общепринятых схем антиэпилептической терапии при МЕЬАЯ не существует. Ряд авторов предлагает исключить препараты, способные ингибировать энергетический метаболизм (барбитураты, препараты вальпроевой кислоты; а также и некоторые препараты других групп, например, хлорамфеникол) . В литературе описано несколько отдельных случаев аггравации судорожных приступов при применении вальпроевой кислоты при синдроме МЕЬАЯ с мутацией А3243С . Основными АЭП в лечении эпилепсии при синдроме МЕЬАЯ считаются тег-ретол (или трилептал), топамакс, кеппра в средних терапевтических дозах . Правильно подобранная терапия приводит к существенному урежению частоты вторично-генерализованных судорожных приступов. Однако приступы с нарушением вегетативно-висцеральных и зрительных функций, как правило, резистентны к лечению. В терминальной стадии заболевания частота эпилептических приступов может уменьшаться.

Приводим историю болезни пациента с верифицированным при жизни диагнозом синдрома МЕЬАЯ.

Больной Ч.А., 11 лет, наблюдался в Центре детской неврологии и эпилепсии. При поступлении предъявлялись жалобы на постепенную утрату речевых навыков, выраженное нарушение походки с отказом ходить, значительное снижение зрения, капризность, негативное поведение; ежедневные серийные приступы в виде подергиваний мускулатуры лица, мышц верхних и нижних конечностей, а также кратковременные эпизоды потери зрения.

Дебют, заболевания отмечался в 5 лет 9 мес. Впервые на фоне полного здоровья при засыпании появилась сильная головная боль, простые зрительные галлюцинации («желтый лучик») с последующим насильственным поворотом глаз и головы в сторону и развитием генерализованного тонико-клонического судорожного приступа, после которого отмечалась рвота. Через 9 мес. приступы с такой же симптоматикой повторились и быстро приобрели серийный характер. После назначения тегретола в дозе 400 мг в сутки частота приступов уменьшилась до 1 раза в месяц. Тегретол был заменен на депакин хроно в дозе 900 мг/сут, на фоне которого отмечалась клиническая ремиссия в течение 6 мес. Учитывая клиническую симп-

ТОМ IV ВЫПУСК 3 2009

томатику, приуроченность приступов к периоду засыпания, нормальный интеллект пациента, положительную реакцию на вальпроаты, была диагностирована идиопатическая затылочная эпилепсия.

В 7 лет возобновились фокальные вер-сивные приступы со вторичной генерализацией при засыпании с прежней частотой 1 раз в мес. Повышение дозы депа-кина до 1500 мг/сут не привело к снижению частоты приступов. При добавлении ламиктала в дозе 75 мг/сут приступы купировались на 4 мес., затем возобновились с прежней частотой. В 8 лет присоединились приступы с кратковременной потерей зрения. С 8 лет 8 мес. перед засыпанием стали возникать атипичные аб-сансы: быстрое моргание с прикрыванием век и заведением глазных яблок кверху; сознание флюктуирует.

В 9 лет появились многократные серийные приступы, продолжающиеся в течение нескольких дней, с простыми зрительными галлюцинациями в виде мелькания «лучика» перед глазами, с поворотом глаз и головы вправо. Перед засыпанием подобные приступы иногда переходили в фокальные гемиклонические, которые проявлялись сведением лицевой

мускулатуры справа, подергиванием головы вправо, клониями правых конечностей (больше руки). Иногда после приступа возникала сильная головная боль и рвота. В этом же возрасте появились тормозные приступы: аура в виде ощущения мурашек в большом пальце правой стопы с последующей кратковременной слабостью правой ноги и неловкостью правой руки. В схему лечения введен топамакс в дозе 100 мг/сут - в течение 1 года эпилептических приступов не было.

Также в 9 лет впервые появились приступообразные состояния, сопровождающиеся сильной головной болью, рвотой и развитием правостороннего геми-пареза. В некоторых случаях подобные состояния сопровождались амаврозом продолжительностью от нескольких минут до нескольких дней.

В возрасте 10,5 лет вновь появились приступы в виде поворота головы влево, толчкообразных движений глазных яблок влево, длительностью до 5 с, частотой до 3-х раз в течение часа, ежедневно, даже во время сна. Доза топамакса была увеличена до 150 мг/сут без существенного эффекта. В 10 лет 10 мес. после интенсивной головной боли возникли альтерни-

Рис. 1. Пациент Ч.А. 10 лет. Диагноз: МЕЬАЭ синдром. Симптоматическая фокальная эпилепсия.

Видео-ЭЭГ мониторинг (2004 г.): на фоне диффузного замедления основной активности головного мозга регистрируется продолженная эпилептиформная активность в левой затылочной области. Также зарегистрированы субклинические ЭЭГ-паттерны приступа в левой затылочной области с распространением на левую заднюю височную область.

Центр детской Неврологии и Эпилепсии

поа руководством профессора К.Ю. Мухина занимается диагностикой и печением боаезней нервной системы у аетей, специализируется на аетских формах эпилепсии.

Основные направления

деятельности:

Эпилепсия у детей и подростков

Головная боль

Нарушения сна у детей

Тики, энурез

Обследование детей первых ^ месяцев жизни.

Обследования в нашем центре:

Диагностика и лечение заболеваний нервной системы у детей

Полная диагностика (в том числе прехирургическая) и лечение эпилепсии

Консультация неврологов и эпилептологов

Консультация педиатра (часто болеющие дети, гастроэнтерология и др.)

Консультация психиатра и психолога.

Консультация генетика с проведением анализов (в том числе кариотипирование)

Видео-ЭЭГ-мониторинг (в специально оборудованных палатах Центра или с выездом на дом к пациенту)

Компьютерная (цифровая) электроэнцефалография

УЗДГ (ультразвуковая допплерография) сосудов головы и шеи

Эхоэнцефалография (ЭХО ЭГ)

На нашем сайте вы можете подписаться на журнал «Русский журнал детской неврологии» через Интернет.

Подробная информация о работе Центра с 10:00 до 19:00 по телефонам:

Тел.: (+7495)983-09-03; (+7926)290-50-30 Тел./факс: (+7495) 394-82-52

Адрес: Ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2. Интернет: www.epileptologist.ru E-mail: [email protected] (подробную схему проезда см. на сайте)

ТОМ IV ВЫПУСК 3 2009

рующие фокальные гемнклоническне и вторично-генерализованные приступы, которые стали серийными и продолжались 48 часов. К топамаксу был добавлен фризиум в дозе 10 мг/сут с временным положительным эффектом.

С 8 лет стали отмечаться сложности с усвоением школьного материала; снизилась память. Появилась повышенная утомляемость, истощаемость, заторможенность мыслительной деятельности. Мальчик стал капризным, раздражительным, негативным; снизился фон настроения. С 9 лет отмечалось усиление данной симптоматики.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от второй нормально протекавшей беременности, вторых срочных родов, вес при рождении 2800 г, длина 53 см. Раннее психомоторное и речевое развитие полностью соответствовало возрасту. Перенесенные заболевания: ветряная оспа в 6 лет, частые ОРВИ (до 4 раз в год) с 6 лет. Наследственность по эпилепсии и другим неврологическим заболеваниям не отягощена.

На момент осмотра (11 лет) состояние ребенка тяжелое; на осмотр реагирует негативно. В сознании, ориентирован в про-

странстве и времени. В контакт вступает крайне неохотно, инструкции выполнять отказывается. Спонтанный нистагм влево, голова наклонена к левому плечу с поворотом вправо. Язык по средней линии, глоточный рефлекс снижен; отмечается дисфагия, дизартрия. Зрение снижено.

Определяется умеренная диффузная мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы равномерно снижены. Отмечено легкое снижение мышечной силы в правых конечностях. Патологических стопных рефлексов не выявлено. Объективных данных за нарушение чувствительности нет. В пробе Ромберга не стоит. Отказывается ходить. При попытке поставить на ноги - плачет, присаживается на пол. Мимопопадание при выполнении пальце-указательной пробы. Говорит медленно, отдельными словами, с неохотой.

Дополнительные методы обследования. Видео-ЭЭГ мониторинг (2004 год). Значительное замедление основной активности фоновой записи. В ходе исследования регистрируется продолженная эпилептиформная активность в левой затылочной области с распространением на левую задневисочную и с периодическим формированием ЭЭГ паттерна при-

1993 г.р. 16/12/05

Рис. 2. Пациент Ч.А. 11 лет. Диагноз: MELAS синдром. Симптоматическая фокальная эпилепсия.

Видео-ЭЭГ мониторинг проведен в динамике через 1 год (2005 г.): значительное замедление фоновой активности головного мозга. В ходе записи сна регистрируется продолженное региональное замедление в правой лобно-центральной области, в структуре которого выявляется пик-волновая активность в правой лобно-центральной области.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ступа (рис. 1). Также определяется продолженное региональное замедление в правой лобно-центральной области с включением единичных острых волн.

Видео-ЭЭГ мониторинг в динамике (2005 год): Значительное замедление фоновой активности головного мозга. В ходе исследования регистрируется продолженное региональное замедление в правой лобно-центральной области. В структуре регионального замедления в правой лобно-центральной области выявляется пик-волновая активность (рис. 2).

МРТ головного мозга. На первом МРТ (6 лет) был обнаружен единичный гиперинтенсивный сигнал в Т2-режиме в левой гемисфере мозжечка. МРТ исследование в динамике (10,5 лет): выявлено значительное ухудшение первичного поражения с распространением патологического процесса широко на левую и правую заты-лочно-теменные области обеих гемисфер головного мозга (профессор A.A. Алиха-нов).

Зрительные вызванные потенциалы: значительные морфофункциональные изменения в зрительной афферентной системе на уровне зрительного нерва и коркового отдела зрительного анализатора, более выраженные слева.

Консультация офтальмолога: частичная атрофия зрительных нервов. Элементы корковой агнозии.

Электрокардиограмма: ритм эктопический с ускорением до 100 ударов в мин.

Вертикальное положение электрической оси сердца. Изменение процессов репо-ляризации, которые в ортостазе более выражены.

Электронейромиография: выявлен первично-мышечный тип поражения. Скорости проведения по периферическим нервам не снижены.

Исследование уровня лактата в крови: содержание лактата в крови 3,0 ммоль/л (норма - до 1,8).

Учитывая наличие эпилептических приступов, исходящих из затылочных отделов коры большого мозга, резистентных к терапии, инсультоподобных эпизодов, периодов амавроза, снижение когнитивных функций, наличие на МРТ гиперинтенсивных сигналов в мозжечке и задних отделах коры головного мозга, повышение уровня лактата в крови, у пациента был предположен диагноз синдрома MELAS. В ходе генетического обследования в клетках крови обнаружена мутация A3243G в гетероплазмическом состоянии (диагностика проводилась в ГУ МГНЦ РАМН), и диагноз был верифицирован.

Наблюдение в катамнезе показало быстрое прогрессирование нарушений высших психических функций, развитие корковой слепоты, полной обездвиженности пациента с последующим наступлением летального исхода в возрасте 12 лет 10 мес. (спустя 7 лет с момента дебюта заболевания).

Библиография

1. Николаева Е.А., Темин П.А. Митохондриальные болезни, сопровождающиеся нарушением нервно-психического развития. Синдром MELAS // Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Руководство для врачей под редакцией Темина П.А. Казанцевой Л.З. - Медицина, 2001. - С. 96-107.

2. Николаева Е.А., Темин ПА., Никанорова М.Ю., Клембовский А.И., Сухоруков В.С., Дорофеева М.Ю., Кор-сунский А.А. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - №2. - С. 30-34.

3. Смирнова И.Н., Кистенёв Б.А., Кротенкова М.В., Суслина ЗА. Инсультоподобное течение митохондриаль-ной энцефаломиопатии (синдром MELAS) // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - №1. - С. 43-48.

4. Темин ПА, Никанорова М.Ю., Николаева Е.А. Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды): основные проявления, критерии диагностики, возможности лечения // Неврол. журн. - 1998. - №2. - С. 43-48.

5. Ajmone-Marsan C., Ralston B. The epileptic seizure, its functional morphology and diagnostic significance. - Springfield (IL): Charles C. Thomas, 1957. - P. 3-231.

6. Aldrich M.S., Vanderzant C.W., Alessi A.G., Abou-Khalil B., Sackellares J.C. Ictal cortical blindness with permanent visual loss // Epilepsia. - 1989. - V. 30. - P. 116-20.

7. Araki T., Suzuki J., Taniwaki Y., Ishido K., Kamikaseda K., Turuta Y., Yamada T. A case of MELAS presenting complex partial status epilepticus // Rinsho Shinkeigaku. - 2001. - V. 41(8). - P. 487-90.

ТОМ IV ВЫПУСК 3 2009

8. Canafoglia L., Franceschetti S., Antozzi C., Carrara F., Farina L., Granata T., Lamantea E., Savoiardo M., Uziel G., Villani F., Zeviani M., Avanzini G. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders // Neurology. - 2001. - V. 56(10). - P. 1340-6.

9. Chih-Ming Lin, Peterus Thajeb. Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochondrial DNA // Metab Brain Dis. - 2007 - V. 22(1). - P. 105-109.

10. Chinnery P.F., Howell N., Lightowlers R.N. et al. Molecular pathology of MELAS and MERRF. The relationship between mutation load and clinical phenotypes // Brain. - 1997. - V.120. - P. 1713-1721.

11. Durand-Dubief F., Ryvlin P, Mauguiere F. Polymorphism of epilepsy associated with the A3243G mutation of mitochondrial DNA (MELAS): reasons for delayed diagnosis // Rev Neurol (Paris). - 2004. - V. 160(8-9). - P. 824-829.

12. Dvorkin G., Andermann F., Carpenter S. Classical migraine, intractable epilepsy and multiple strokes: a syndrome related to mitochondrial encephalopathy / In: Andermann F., Lugaresi E., editors. Migraine and epilepsy. - Boston: Butterworths, 1987. - P. 203-32.

13. Fujimoto S., Mizuno K., Shibata H., Kanayama M., Kobayashi M., Sugiyama N., Ban K., Ishikawa T., Itoh T., Togari H., Wada Y. Serial electroencephalographs findings in patients with MELAS // Pediatr Neurol. - 1999. - V. 20(1). - P. 43-48.

14. Goto Y., Nonaka I., Horai S.A. A mutation in the tRNA leu(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies // Nature. - 1990. - V. 348. - P. 651-653.

15. Hasuo K., Tamura S., Yasumori K., Uchino A., Goda S., Ishimoto S., et al. Computed tomography and angiogra-phy in MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes): report of 3 cases // Neuroradiology. - 1987. -V. 29. - P. 393-397.

16. Hirano M., Pavlakis S.G. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes (MELAS): Current concepts // J. clin. Neurol. - 1994. - V. 9. - P. 4-13.

17. Hori A., Yoshioka A., Kataoka S., Furui K., Tsukada K., Kosoegawa H., Sugianto , Hirose G. Epileptic seizures in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) // Jpn J Psychiatry Neurol. - 1989. - V. 43(3). - P. 536-537.

18. Kuriyama M., Umezaki H., Fukuda Y., Osame M., Koike K., Tateishi J., et al. Mitochondrial encephalomyopathy with lactate-pyruvate elevation and brain infarctions // Neurology. - 1984. - V. 34. - P. 72-77.

19. Kuzniecky R. Symptomatic occipital lobe epilepsy // Epilepsia. - 1998. - V. 39 Suppl 4. - P. 24-31.

20. Ludwig B.I., Ajmone-Marsan C., Van Buren J. Depth and direct cortical recording in seizure disorders of extratemporal origin // Neurology. - 1976. - V. 26. - P. 1085-1099.

21. Ludwig B.I., Ajmone-Marsan C. Clinical ictal patterns in epileptic patients with occipital electroencephalo-graphic foci // Neurology. - 1975. - V. 25. - P. 463-471.

22. Matthews P.M., Tampieri D., Berkovic S.F., Andermann F., Silver K., Chityat D., et al. Magnetic resonance imaging shows specific abnormalities in the MELAS syndrome // Neurology. - 1991. - V. 41. - P. 1043-1046.

23. Miyazaki M., Saijo T., Mori K., Tayama M., Naito E., Hashimoto T., Kuroda Y., Nonaka I. A case with MELAS associated with epilepsia partialis continua // No To Hattatsu. - 1991. - V. 23(1). - P. 65-70.

24. Montagna P., Gallassi R., Medori R., Govoni E., Zeviani M., Di Mauro S., et al. MELAS syndrome: characteristic migrainous and epileptic features and maternal transmission // Neurology. - 1988. - V. 38. - P. 751-754.

25. Ooiwa Y., Uematsu Y., Terada T., Nakai K., Itakura T., Komai N., et al. Cerebral blood flow in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes // Stroke. - 1993. - V. 24. - P. 304-309.

26. Pavlakis S.G., Phillips P.C., Di Mauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: A distinctive clinical syndrome // An neurol. - 1984. - V. 16. - P. 481-488.

27. Ribacoba R., Salas-Puig J., Gonzalez C., Astudillo A. Characteristics of status epilepticus in MELAS. Analysis of four cases // Neurologia. - 2006. - V. 21(1). - P. 1-11.

28. Williamson P.D., Spencer S.S. Clinical and EEG features of complex partial seizures of extratemporal origin // Epilepsia. - 1986. - V. 27 (Suppl 2). - P. 46-63.

29. Williamson P.D., Thadani V.M., Darcey T.M., Spencer D.D., Spencer S.S., Mattson R.H. Occipital lobe epilepsy: clinical characteristics, seizure spread patterns, and results of surgery // Ann Neurol. - 1992. - V. 31. - P. 3-13.

30. Yi-Min Chen, Chih-Ming Lin, Peterus Thajeb. Paradoxical effect of sodium valproate that aggravates epilepsy of MELAS in a patient with A3243G mutation of the mitochondrial DNA // Central European Journal of Medicine. - 2007. - V. 2(1). - P.103-107.

31. Yoneda M., Maeda M., Kimura H., Fujii A., Katayama K., Kuriyama M. Vasogenic edema on MELAS: a serial study with diffusion-weighted MR imaging // Neurology. - 1999. - V. 53. - P. 2182-2184.

(МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ЭНЦЕФАЛОМИОПАТИЯ, ЛАКТАТ-АЦИДОЗ, ИНСУЛЬТООДОБНЫЕ СОСТОЯНИЯ)

MITOCHONDRIAL MYOPATHY, ENCEPHALOPATHY, LACTIC ACIDOSIS, AND STROKE-LIKE EPISODES; MELAS

MIM #545000

Генетика : У большинства пациентов (80%) синдром MELAS обусловлен точковой заменой A3243G в гене тРНК лейцина (UUR), 7,5% - точковой заменой Т3271С, еще реже - заменой А3252G в том же гене мтДНК и точковой мутацией в гене COX III. Злокачественная мигрень с инсультоподобными состояниями может быть обусловлена спорадическими делециями мтДНК.

Тип наследования : материнский

Эпидемиология :Точная частота заболевания не известна. В литературе имеются единичные данные о частоте заболевания. На севере Финляндии частота мутации A3243G, составляет 16.3:100 000.

Патогенез : Мутации мтДНК, контролирующих дыхательную цепь митохондрий, сопровождаются нарушением процессов окислительного фосфорилирования - важнейшего источника энергии для метаболических процессов в клетке. Точковые мутации мтДНК, затрагивающие функцию тРНК, поражают синтез практически всех белков, кодируемых мтДНК, приводя к их сочетанной недостаточности. При мутациях мтДНК чаще всего наблюдается сочетанной ферментной недостаточностью (например, комплексов I+III+IV), причем эта недостаточность вариабельна, но всегда частичная, иногда почти граничит с нормой. Это объясняется двойным генетическим контролем - ядерным и митохондриальным - окислительного фосфорилирования

Клинические проявления : Синдром MELAS как правило дебютирует в возрасте от 5 до 35 лет. Заболевание манифестирует либо инсульто-подобными состояниями (кортикальный или субкортикальный инфаркт), либо злокачественной мигренью. Инсульто-подобные состояния чаще всего развиваются в возрасте 5-15 лет. Типичная локализация очагов, выявляемая при проведении КТ/МРТ головного мозга, - височная, теменная или затылочная область. В большинстве случаев они сопровождаются гемипарезами и гемианопсией и имеют тенденцию к относительно быстрому восстановлению при выраженном рекуррентном характере. Основными неврологическими симптомами являются: различные эпилептические приступы (фокальные, вторично генерализованные, диалептические и другие), мозжечковые расстройства, миоклонус-эпилепсия, корковая агнозия, мигренеподобными головными болями и подкорковыми нарушениями (мышечная дистония, различные виды гиперкинезов). Нейропатологические изменения головного мозга включают гибель нейронов, демиелинизацию, пролиферацию астроцитов. Инсульто-подобные состояния никогда не являются следствием тромбоэмболии, а возникают вследствие митохондриальной ангиопатии и не соответствуют локализации магистральных сосудов мозга. При аутопсии в стенках мозговых артериол и капилляров, в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, выявлена гиперпролиферация митохондрий что и обуславливает ангиопатию. Кальцификаты в области базальных ганглиев, нередко встречается при MELAS. Периферическая невропатия наблюдается редко. Мышечная слабость, нейросенсорная тугоухость являются типичными симптомами заболевания. Эндокринопатии могут быть представлены недостаточностью гормона роста, сахарным диабетом. К числу редких симптомов относятся нарушения сердечной проводимости, кардиомиопатия, почечно-канальцевая тубулопатия. Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может варьировать от практически бессимптомной до мягко выраженной, включая только тугоухость, отставание роста, мигренеподобные головные боли.

Диагностика : У всех пациентов с синдромом MELAS выявляют повышение лактата и пирувата в крови и ЦСЖ, как в покое, так и после физической нагрузки. Наиболее частой мутацией, приводящей к этому синдрому является замена A3243G. Эта мутация встречается у 80% больных с данным синдромом. Мутация G13513A является второй по частоте среди пациентов европейского происхождения. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru). Морфологическое исследование мышечного биоптата проводиться в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru)

Синдром МЕЛАС (MELAS) был впервые описан в 1984 году С. Павлакисом и коллегами. Но некоторые исследователи считают, что синдром был уже обозначен ранее такими понятиями, как семейная полиодистрофия, лактацидемия.

Сущность патологии

В 1994 г. С. Павлакис и Мицио Хирано описали 110 случаев заболевания. MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) - это мультисистемное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Оно полиморфно и характеризуется энцефалопатией с судорогами и деменцией, лактатацидозом. В основе заболевания лежат мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Данное заболевание имеет и другое название — митохондриальная энцефаломиопатия.

Общие сведения

От 25 до 44 % случаев заболевания носят наследственный характер, передаваясь по материнской линии. В остальных случаях оно возникает впервые. В настоящее время известно более 10 генов, которые мутируют и приводят к развитию данного синдрома. Это гены, кодирующие функции транспортной РНК. Синдром MELAS относится к митохондриальным болезням (МБ) с аномальным скоплением митохондрий, в результате чего нарушается вся система энергетического метаболизма клетки.

Заболевания этой группы передаются только по материнской линии. При них поражаются в разной комбинации наиболее энергозависимые органы и ткани: мышцы скелетные, сердце, мозг, зрение, печень и почки.

Симптоматика полиморфна и может проявляться в любом возрасте. Она включает в себя проявления диабета, сниженного слуха, судорог, эндокринопатий, низкий рост, сердечные патологии, абсолютную неспособность к физическим нагрузкам и психомоторные отклонения.

До нее психомоторное развитие происходит совершенно нормально. Одинаковых по симптомам больных не выявлено, поскольку мутация затрагивает многие гены: MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTTS2, MTND1, 5, 6. Число их продолжает увеличиваться.

У 80 % пациентов синдром MELAS обусловлен точковой заменой A3243G в гене тРНК лейцина (UUR).

Частота изучена недостоверно. Есть только единичные данные: например, в Финляндии частота мутации A3243G составила 16:100 тысячам населения; в Англии - 1 случай на 13 тыс.

Патоморфологические изменения

Характерным патоморфологическим признаком синдрома МЕЛАС являются рваные красные волокна (RRF), которые можно увидеть в мышечной ткани при специальном трехцветном окрасе по Гомори. Они являются следствием мутированных генов и морфологическим субстратом повреждения мтДНК, образуются вследствие пролиферации этих аномальных митохондрий.

Что такое митохондрия вообще

Митохондрии представляют собой двухмембранную органеллу эукариотической клетки (клетки, имеющей ядро), основная функция которой - снабжение энергией. То есть, по сути, митохондрии - это энергетическая база клеток, их энергетические станции.

Количество митохондрий в клетках может меняться на протяжении ее жизни от нескольких штук до тысяч. И больше их бывает в клетках, связанных с выработкой энергии.

Сами митохондрии чаще всего округло-вытянутые, размером от 1 до 10 мкм. Они могут неподвижно застывать или передвигаться внутри цитоплазмы клетки. Перемещаются обычно туда, где требуется больше выработки энергии.

На внутренней мембране митохондрии есть выросты (кристы), на которых имеются целые системы ферментов. В основном, это белковые соединения. Количество крист зависит от интенсивности синтезирующих процессов. Например, в митохондриях мышечных клеток их всегда очень много.

У митохондрий есть автономная система синтеза белка - ДНК, РНК и рибосомы. Часть необходимых белков митохондрии синтезируют сами - 5 %, а часть получают из цитоплазмы - 95 %. Энергия извлекается из органических соединений путем множества ферментативных реакций.

Некоторые эти реакции идут с участием кислорода, т. е. происходит окисление, а после других выделяется СО 2 с переносом протонов водорода и выделением энергии. Если сказать иначе, то митохондрия - это активная участница клеточного дыхания.

Происходят эти реакции на кристах или в самой митохондрии, которая настолько важна для клетки, что если ее вылечить, то клетка полностью будет здоровой.

Патогенез

На первый взгляд при синдроме MELAS состояние напоминает вариант послеинсультного. Но на самом деле он атипичен: возникает у молодых людей, часто провоцируется инфекционными заболеваниями, может протекать в виде злокачественной головной боли, похожей на мигрень, судорог.

Ангиография не дает никаких сосудистых патологий. Могут быть нормальные сосуды или увеличены калибры некоторых артерий, вен, или возникает капиллярная гиперемия.

На МРТ видно, что острые повреждения мозга при синдроме МЕЛАС способны мигрировать и даже исчезать. Некоторые очаги флюктуируют. Для типичного инсульта это совершенно нехарактерно.

При синдроме MELAS имеется наличие мультифокальных некрозов. По большей части это заметно в затылочной части (задняя локализация) коры больших полушарий и белом веществе подкорки. Но могут возникать и в других участках мозга. Участки эти напоминают некроз при инфаркте, но находятся вне бассейнов центральных мозговых сосудов.

Симптоматические проявления

Обычно синдром МЕЛАС у детей дебютирует в возрасте 6-10 лет (может начаться и в 3 года, и в 40 лет). Раннее начало заболевания более типично и коснулось 90 % пациентов. При раннем возникновении заболевание течет более сложно. Больные обычно низкорослые, мышечно слабые и абсолютно не приспособлены к физическим нагрузкам.

Любое напряжение или двигательная активность ухудшает самочувствие. Из внутренних органов поражается сердце с нарушениями питания мышцы и проводимости с последующим развитием сердечно-сосудистой недостаточности. Также возникает нефропатия, диабет, нарушения ЖКТ с рвотой, слух снижается. Характерна мышечная боль, отсутствие рефлексов, парезы, судороги, ИПЭ, потеря сознания. Мышечная слабость (миопатический синдром) и нейросенсорная тугоухость тоже типичны для такой патологии.

Эндокринопатии представлены не только сахарным диабетом, но и недостаточностью гормона роста. Сердечные и почечные нарушения встречаются при развитии рассматриваемого заболевания редко.

Судороги при синдроме MELAS очень вариабельны. Они могут быть фокальными, генерализованными, тонико-клоническими и миоклоническими. Характерна абсолютная нечувствительность судорог к противосудорожной терапии. Нередко бывает, что врачи ставят диагноз эпилепсии и назначают, например, вальпроевую кислоту. После нее самочувствие резко ухудшается и судороги нарастают, потому что она угнетает митохондрии. Деменция хотя и имеет развитие, но манифестным симптомом она становится редко.

Также характерен при заболевании, но он встречается и при многих других патологиях, в связи с чем служить основанием для диагностики он не может. Только при сочетании его с мигренями, судорогами и/или инсультоподобными явленими можно заподозрить начало синдрома МЕЛАС. Даже такая обширная симптоматика не дает правильного диагноза. Прогрессия процесса происходит по-разному.

Признаки

Отличительный клинический признак синдрома MELAS - инсультоподобные эпизоды (ИПЭ), при которых внезапно возникает неврологическая симптоматика. Для ИПЭ характерна несимметричность очагов поражения. Они могут быть множественными.

Избирательность такой локализации дает и определенные очаговые симптомы:

гемианопсия (корковая слепота);
гемипарезы;
сенсорная афазия (непонимание слов);
акалькулия (нарушения счета);
аграфия (нарушения правописания);
атаксия (нарушения координации произвольных движений);
изменения сознания.

Такие симптомы, похожие на инсульты, нередко возвращаются каждые 1-3 месяца. Особенность острых эпизодов при МЕЛАСе в том, что они имеют быстрый регресс, но при этом часто рецидивируют, то есть как будто бы проходят без следа. Кроме того, у пациентов с таким заболеванием в базальных ганглиях откладываются кальцификаты (это обнаруживается на КТ).

Инсультоподобные эпизоды чаще развиваются в возрасте 5-15 лет. Они никогда не становятся итогом тромбоэмболии. Ангиопатия при МЕЛАСе обусловлена гиперпролиферацией все тех же митохондрий.

ИПЭ в симптомах проявляется рецидивирующими приступами цефалгии, головокружением, парезами, параличами конечностей, черепномозговых нервов. Человек полностью деморализован.

Лактатацидоз при синдроме МЕЛАС

Главным виновником его становится переизбыток в крови и тканях нервной системы молочной кислоты. При этом резко снижается кислотность крови в артериях. Такой ацидоз - частый спутник сахарного диабета, который имеется при синдроме МЕЛАС.

На ранней стадии проявления неспецифичны. Наблюдаются следующие симптомы: общая слабость, боли за грудиной, апатия, сонливость. Очень характерна миалгия после физической нагрузки и прерывистое учащенное дыхание без всякого запаха.

На средней стадии накапливается молочная кислота и возникает гипервентиляционный синдром (ГВС). В крови скапливается углекислый газ. Начинает формироваться шумное дыхание - Куссмауля. Падает давление вплоть до коллапса, наступает олигурия. Пациент становится беспокойным, бредит, а потом теряет сознание с последующим развитием комы - это уже последняя стадия. Симптомы лактатацидоза развиваются стремительно, а именно, в течение нескольких часов. Затем наступает смерть.

Диагностические мероприятия

Как уже отмечалось, из-за полиморфизма симптомов и мутации большого числа генов диагностика синдрома МЕЛАС затруднена. Проводится:

общий и биохимический анализы крови;
биопсия мышц;
генетическое исследование с проведением сравнительного анализа среди больных родственников;
КТ головного мозга: зоны инфарктов чаще в гемисферах, реже в мозжечке, базальных ганглиях;
увеличение калибра сосудов (артерий, вен, капилляров);
ДНК-диагностика: поиск характерных точечных мутаций в мтДНК.

Методы терапии

Лечение синдрома МЕЛАС не разработано, и он сегодня неизлечим. Есть только попытки замедлить процесс поражения. Лечение идет по двум направлениям: посиндромная терапия (эпилепсии, сахарного диабета) и патогенетическое. Однако эффективной патогенетической терапии сегодня нет.

Существуют симптоматические виды лечения: при ухудшении слуха активно используют слуховые аппараты, при слабости дыхательных мышц оказывается респираторная терапия. Было отмечено, что при синдроме MELAS в крови больного значительно снижается уровень L-аргинина при ИПЭ. Поэтому проводят терапию препаратами аргинина и витаминами. Изучается положительное влияние коэнзима Q или идебинона (нобен), препаратов янтарной кислоты, витаминов К 1 и К 3 , В 2 , В 3 , Е, С; L-карнитина, антиоксидантов (мексидол, милдронат), корректоров лактат-ацидоза (димефосфон) - все они улучшают энергетический метаболизм клетки. При лечении судорог не назначают вальпроаты и барбитураты, поскольку они угнетают митохондрии.

В качестве профилактики этого синдрома лучше всего прибегнуть к методу ЭКО. Если женщина знает, что в роду у нее зафиксирован случай проявления данного заболевания, то цитоплазма для проведения оплодотворения берется от здоровой женщины. Метод пока на стадии изучения, он не массовый.

Некоторые особенности

Диагностирование митохондриальных нарушений требует очень тщательного подхода к терапии. В нее обязательно должны включаться средства метаболического действия. Они стабилизируют процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования в клетках. Лишь систематическое проведение подобного лечения может помочь в поддержании состояния больных, предотвращая инсультные эпизоды.

Прогноз

Прогноз неблагоприятен ввиду отсутствия эффективного лечения. Продолжительность жизни с первого появления симптомов обычно не превышает пяти лет. Неизученность причин заболевания ведет к тому, что до сих пор не найдена оптимальная схема лечения. Все это делает шансы на излечение минимальными.

Синдром MELAS (англ. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — «митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды») — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся проявлениями, перечисленными в названии, и сопровождается полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями.

В каждом конкретном случае набор симптомов и их тяжесть может сильно отличаться, поскольку синдром связан с мутациями во многих генах: MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2. Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии. Всего к 2009 году было обнаружено 23 миссенсных точечных мутаций и 4 делеции мтДНК, приводящих к MELAS, однако продолжаются сообщения о новых пациентах с симптомами расстройства при отсутствии известных мутаций.

Распространённость сложно оценить из-за разнообразия проявлений и связанной с этим трудностью диагностики. Среди взрослого населения Финляндии число лиц с синдромом и мутацией A3243G было оценено в 10.2 человека на 100000. На севере Англии распространённость этой же мутации оценена в 1 на 13000 человек. Как предполагается, митохондриальные заболевания связаны с большой пропорцией нейрогенетических повреждений у взрослых, возможно, являясь одной из наиболее частых причин таких расстройств.

Распространённость собственно мутации A3243G, ответственной за большую часть случаев синдрома, оценивается гораздо выше, но мутация не всегда ведёт к заболеванию, поскольку из-за гетероплазмии большинство митохондрий у человека могут быть "здоровыми".

Тип наследования болезни материнский. У всех больных с синдромом NARP обнаруживается гетероплазмическая мутация T=>G в положении 8993 (ген АТФазы 6 - субъединицы V комплекса дыхательной цепи). Уровень гетероплазмии является решающим для характера манифестации данной мутации: при содержании мутантной мтДНК <78% заболевание может проявляться изолированными расстройствами зрения, несколько более высокий уровень мутантной мтДНК сопровождается развитием различных вариантов синдрома NARP, тогда как у больных с уровнем мутантной мтДНК 90% и более наблюдается драматически иной фенотип с быстрым фатальным исходом - болезнь Лея.

Возраст, в котором манифестирует заболевание, широко варьирует от младенческого до взрослого, однако чаще всего первые симптомы появляются в периоде от 5 до 15 лет. Начало болезни часто характеризуется инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Инсульты локализуются чаще в височной, теменной или затылочной областях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и имеют тенденцию к быстрому восстановлению.

Они обусловлены митохондриальной ангиопатией, характеризующейся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования болезни, на фоне повторных инсультов нарастает неврологическая симптоматика. Присоединяются мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. Иногда развиваются эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипофизарный нанизм).

Обследование включает проведение биохимических, морфологических и молекулярно-генетических исследований. Наиболее частая мутация - замена А на G в 3243-м положении. В результате инактивируется транскрипционный терминатор, заключённый внутри гена тРНК. Следовательно, в результате однонуклеотидной замены наступает изменение транскрипционного соотношения рРНК и мРНК и снижение эффективности трансляции. На втором месте по частоте стоит мутация Т на С в 3271-м положении мтДНК, приводящая к развитию синдрома MELAS.

Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

Что такое мутация гена мелас синдром. Митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами мелас (melas). Симптомы синдрома MELAS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Никифорова Н.В., Михайлова С.В., Чадаев В.А.

Похожие темы научных работ по клинической медицине, автор научной работы - Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Никифорова Н.В., Михайлова С.В., Чадаев В.А.

EPILEPSY IN MELAS SYNDROME

Текст научной работы на тему «Эпилепсия при синдроме melas»

Сущность патологии

Общие сведения

Патоморфологические изменения

Что такое митохондрия вообще

Патогенез

Симптоматические проявления

Признаки

Лактатацидоз при синдроме МЕЛАС

Диагностические мероприятия

Методы терапии

Некоторые особенности

Прогноз