Вторичная митохондриальная дисфункция. Составление и анализ родословных по митохондриальному типу наследования. Прогноз митохондриальных нарушений

Описание:

Митохондриальные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной.

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, гликогеноз, печёночная недостаточность, панцитопения, а также , диабет, и другие).

Причины митохондриальных заболеваний:

Повреждение митохондрий в основном возникает из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК). В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ. В ходе нормального процесса ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-). Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации- марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД),- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III). Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстро конвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях. Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.

Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА), а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.

В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.

Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.
индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию , гипертензии, старения, ишемически- реперфузионных повреждений и .

Медиаторы воспаления, такие как фактор опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией и повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточности добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.

Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов может ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.

Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении. Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий путем выключения комплекса IV и увеличения оксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.

Наследование митохондриальных болезней:

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Симптомы митохондриальных заболеваний:

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого - к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Помимо относительно распространённой митохондриальной , встречаются:

7. Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная : гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.

Лечение митохондриальных заболеваний:

Для лечения назначают:

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. В частности, в лечении синдрома MELAS у ряда пациентов оказались эффективными кофермент Q, который применяется как цитопротектор и антиоксидант при кардиомиопатиях и , рибофлавин и никотинамид. Также в качестве одного из методов применяются пируваты.

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

Введение …………………………………………………………………………………………………………………………………………..2

Аутосомный тип наследования ……………………………………………………………………………………………………….3

Сцепленное с полов наследование …………………………………………………………………………………………………4

Митохондриальный вид наследования ………………………………………………………………………………………….5

Наследование сложных признаков …………………………………………………………………………………………………5

Используемая литература ……………………………………………………………………………………………………………....7

Введение:

Наследственность – свойство клеток или организмов в процессе самовоспроизведения передавать новому поколению способность к определенному типу обмена веществ и индивидуального развития, в ходе которого у них формируются общие признаки и свойства данного типа и вида организмов, а также некоторые индивидуальные особенности родителей.

Носители наследственности

ДНК. Многоклеточные организмы, как здания, сложены из миллионов кирпичиков – клеток. Основным «строительным» материалом клетки являются белки. У каждого типа белка – своя функция: одни входят в состав клеточной оболочки, другие – создают защитный «чехол» для ДНК, третьи передают «инструкции» о том, как производить белки, четвертые регулируют работу клеток и органов, и т.д. Каждая молекула белка представляет собой цепочку из многих десятков, даже сотен звеньев – аминокислот; такую цепь называют полипептидной. Сложные белки могут состоять из нескольких полипептидных цепей.

В процессе жизнедеятельности белки расходуются, и потому регулярно воспроизводятся в клетке. Их полипептидные цепи строятся последовательно – звено за звеном, и эта последовательность закодирована в ДНК. ДНК – длинная двухцепочечная молекула; состоит из отдельных звеньев – нуклеотидов. Всего имеется четыре типа нуклеотидов, обозначаемых как А (аденин), Г (гуанин), Т (тимин), Ц (цитозин). Тройка нуклеотидов (триплет) кодирует одну аминокислоту согласно т.н. генетическому коду. ДНК хранится в ядре клетки в виде нескольких «упаковок» – хромосом.

Гены. Участок ДНК, в котором закодирована определенная полипептидная цепь, называется геном. Скажем, его фрагмент «TЦT ТГГ» кодирует аминокислотное звено: «серин-триптофан». Основная функция генов – поддержание жизнедеятельности организма путем производства белков в клетке, координация деления и взаимодействия клеток между собой.

Гены у разных индивидов даже одного вида могут различаться – в пределах, не нарушающих их функцию. Каждый ген может быть представлен одной или большим числом форм, называемых аллелями. Все клетки организма, кроме половых клеток, содержат по два аллеля каждого гена; такие клетки называют диплоидными. Если два аллеля идентичны, то организм называют гомозиготным по этому гену; если аллели разные, то – гетерозиготным.

Аллели эволюционно возникли и возникают как мутации – сбои в передаче ДНК от родителей к детям. Например, если бы в указанной выше нуклеотидной последовательности «TЦT ТГГ» третий нуклеотид, Т, ошибочно передался бы ребенку как Ц, то вместо родительского «серин-триптофан» он бы имел фрагмент белка «аланин-триптофан», поскольку триплет TЦЦ кодирует аминокислоту аланин. Аллели, прошедшие апробацию отбором, и образуют то наследственное разнообразие, которое мы сейчас наблюдаем, – от цвета кожи, глаз и волос до физиологических и эмоциональных реакций.

Хромосомы. ДНК защищена от внешних воздействий «упаковкой» из белков и организована в хромосомы, находящиеся в ядре клетки. В хромосоме регулируется активность генов, их восстановление при радиационном, химическом или ином типе повреждений, а также их репликация (копирование) в ходе клеточных делений – митоза и мейоза Каждый вид растений и животных имеет определенное число хромосом. У диплоидных организмов оно парное, две хромосомы каждой пары называются гомологичными. Среди них различают половые (см. ниже) и неполовые хромосомы, или аутосомы. Человек имеет 46 хромосом: 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом; при этом одна из хромосом каждой пары приходит от матери, а другая – от отца. Число хромосом у разных видов неодинаково. Например, у классического генетического объекта – плодовой мушки дрозофилы – их четыре пары. У некоторых видов хромосомные наборы состоят из сотен пар хромосом; однако количество хромосом в наборе не имеет прямой связи ни со сложностью строения организма, ни с его эволюционным положением.

Помимо ядра, ДНК содержится в митохондриях, а у растений – еще и в хлоропластах. Поэтому те гены, которые находятся в ядерной ДНК, называют ядерными, а внеядерные, соответственно, митохондриальными и хлоропластными. Внеядерные гены контролируют часть энергетической системы клеток: гены митохондрий отвечают в основном за синтез ферментов реакций окисления, а гены хлоропластов – реакций фотосинтеза. Все остальные многочисленные функции и признаки организма определяются генами, находящимися в хромосомах.

Передача генов потомству. Виды поддерживают свое существование сменой одних поколений другими. При этом возможны различные формы размножения: простое деление, как у одноклеточных организмов, вегетативное воспроизводство, как у многих растений, половое размножение, свойственное высшим животным и растениям. Половое размножение осуществляется с помощью половых клеток – гамет (сперматозоидов и яйцеклеток). Каждая гамета несет одинарный, или гаплоидный, набор хромосом, содержащий только по одному гомологу; у человека это 23 хромосомы. Соответственно, каждая гамета содержит только один аллель каждого гена. Половина гамет, производимых особью, несет один аллель, а половина – другой. При слиянии яйцеклетки со сперматозоидом – оплодотворении, – образуется одна диплоидная клетка, называемая зиготой. Из клеток, получающихся в результате митотических делений зиготы в процессе индивидуального развития (онтогенезе), формируется новый организм. В зависимости от того, какие аллели несет данная особь, у нее развиваются те или иные признаки. Отметим, что равновероятное распределение аллелей по гаметам было открыто Грегором Менделем в 1865 и известно как Первое правило Менделя.

Аутосомный тип наследования:

Аутосомно-доминантный тип наследования Основные критерииразных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.

Аутосомно-рецессивный вид наследования . При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Митохондриальные болезни (цитопатии) - гетерогенная группа системных расстройств, обусловленных мутациями митохондриального или ядерного генома, которые поражают преимущественно мышечную, нервную и нервно-мышечную системы .

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время митохондриология выделилась в самостоятельное научное направление. Более того, открытие в последние годы ведущей роли митохондрий в чувствительности к лекарствам, их ключевой ролью в старении, апоптозе и нейродегенеративных расстройствах привело к созданию митохондриальной медицины. Важным ее разделом являются болезни, связанные с нарушением функции митохондрий, - митохондриальные цитопатии.

Большинство исследователей признают, что митохондрии в клетках животных являются отдаленными потомками архибактерий , которые на заре жизни внедрились в первобытные эукариотические клетки и постепенно превратились в эндосимбионтов. Митохондрии, являющиеся потомками свободно живущих эубактерий, сохранили только минимальные остатки своего генома в эволюционном процессе эндосимбиоза. Бульшая часть генома была или передана ядру эукариотического хозяина, или утрачена, так как животные клетки предоставляют митохондриям «и стол, и дом», используя в свою очередь энергию, запасаемую в продукте жизнедеятельности митохондрий в виде АТФ. Фрагменты из кодирующей и некодирующей областей митДНК находятся как ископаемые остатки в ядерном геноме различных эукариотов.

Концепция симбиоза принимается как наиболее вероятная гипотеза, в пользу которой, помимо второстепенных, свидетельствуют два фундаментальных факта :
1 - митохондрии единственные органеллы, имеющие собственный геном
2 - генетический код митохондриальной (митДНК) и ядерной (яДНК) ДНК различен (данное обстоятельство является веским аргументом против существовавшего ранее предположения о происхождении митохондрий в результате компартментализации части ядерного генома)

В процессе симбиоза митохондрии утратили значительную часть самостоятельности и передали бульшую часть своего генома ядрам клеток. В результате их жизнь и функционирование только в малой степени обеспечиваются собственной ДНК. Бульшая часть митохондриальных белков кодируется в ядрах клеток и доставляется в митохондрии из цитоплазмы. В постмитотических клетках, таких как мышечные волокна, нейроны и кардиомиоциты, митохондрии имеют ограниченный срок жизни (несколько недель). В нормальных условиях их новообразование требует координации между митохондриальной ДНК, кодирующей 13 из 80 белковых субъединиц респираторной цепи, 2 белковых субъединицы мРНК и 22 митохондриальных тРНК (всего 37 генов), и ядерным геномом, кодирующим более 99% митохондриальных белков.

Главные функции митохондрий :
продукция энергии для клеток в виде АТФ в результате окислительного фосфорилирования различных субстратов (дыхательная цепь состоит из пяти энзимных комплексов)
b-окисление жирных кислот
цикл трикарбоновых кислот
выполняют роль во внутриклеточной сигнализации, апоптозе, промежуточном метаболизме, а также в метаболизме аминокислот, липидов, холестерина, стероидов и нуклеотидов

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери . Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина - нет.

В нормальных условиях все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК - гомоплазмия . Однако в митохондриальном геноме могут происходить мутации и вследствие параллельного существования мутированной и немутированной митДНК возникает гетероплазмия .

К настоящему времени известно более 200 заболеваний, вызванных мутацией митДНК.

Заболевания, вызванные мутацией митДНК подразделяются на две группы :
1 - точечные мутации белков, тРНК, рРНК в кодирующих областях, которые часто наследуются по линии матери
2 - структурные перестановки - дупликации и делеции, которые обычно являются спорадическими

Ядерные мутации также могут приводить к нарушению функции митохондрий (в первую очередь нарушению окислительного фосфорилирования) вследствие того, что митДНК кодирует только 13 полипептидных субъединиц дыхательной цепи из 80 необходимых. Помимо этого, энзимы и другие факторы, необходимые для транскрипции, репликации и трансляции, также поступают в митохондрии из цитоплазмы клетки, а не синтезируются непосредственно в митохондрии.

Поскольку знания о ядерном геноме на протяжении последних лет значительно расширились, идентифицируются все больше дефектов митохондрий, кодируемых ядром; различают :
мутации структурных белков и тРНКаз, нарушающие функционирование респираторной цепи
мутации, которые нарушают интергеномное взаимодействие между ядром и митохондриями и тем самым вызывают вторичные изменения митДНК

К настоящему времени описано много вариантов нарушения процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях человека. Дефект может быть связан с одним или несколькими энзимными комплексами. В одной клетке, как было сказано ранее, могут сосущестовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка может функционировать какое-то время. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация всех митохондрий, включая дефектные. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны.

Из-за нарушения функционирования митохондрии постоянно продуцируют свободные радикалы на уровне 1-2% поглощенного кислорода. Количество продукции радикалов зависит от мембранного потенциала митохондрий, на изменения которого влияет состояние АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий. Открытие этих каналов влечет за собой возрастание образования свободных радикалов. Свободные радикалы играют огромную роль в старении митохондрий и, следовательно, в старении эукариотических клеток. Агрессивная среда вокруг митохондрий при значительном увеличении их количества и нарушении функции может быть одним из факторов развития деструктивных изменений в клетках. Изменения мембранного потенциала митохондрий, а также образование свободных радикалов в свою очередь оказывают повреждающее влияние на другие белки митохондриальных мембран. Митохондриальная ДНК содержит очень небольшую некодирующую область и хорошо доступна для радикалов, генерируемых респираторной цепочкой в ходе аэробного образования АТФ, а способность митохондрий к восстановлению мала. Поэтому уровень повреждения митДНК, возрастающий с возрастом, влияет на степень гетероплазмии. Принято считать, что 10% митохондрий с измененной ДНК не оказывает влияния на фенотип. Вместе с тем высокая скорость их обновления и короткая жизнь создают своеобразный способ восстановления путем замещения для коррекции повреждения свободными радикалами.

Нарушение функции митохондрий сопровождается выраженными изменениями их структуры - эти изменения наиболее демонстративны в скелетных мышцах. В нормальных условиях митохондрии в скелетных мышцах, располагающиеся между миофибриллами, имеют удлиненную форму, электронно-плотный матрикс и относительно редкие пластинчатые кристы. Они могут также образовывать небольшие субсарколеммальные скопления. При электронно-микроскопическом исследовании мышц больных с митохондриальной цитопатией обнаруживают изменение величины, формы и внутренней структуры в их митохондриальном аппарате. Иногда изменения структуры заходят настолько далеко, что такие образования можно с трудом идентифицировать как митохондрии. Наиболее характерные изменения митохондрий обусловлены удлинением крист . Иногда это приводит к удлинению самих митохондрий (лентовидные), в других случаях - к спиральному закручиванию крист. Изменения претерпевают и сами кристы, становясь из пластинчатых трубчатыми. Все это можно рассматривать как попытку скомпенсировать недостаточную эффективность функции дыхательной цепочки в митохондриях. Другой распространенной особенностью дефектных структур является наличие в них паракристаллических включений. Наконец, можно проследить эволюцию митохондрий от более простых к более сложным.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ (цитопатий)

В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК - мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Митохондриальные мутации проявляются широким рядом клинических симптомов. Эти мутации способны вовлекать тРНК, рРНК или структурные гены и могут выражаться биохимически как дефекты всей электронно-транспортной цепи или как дефекты отдельных энзимов. Митохондриальные цитопатии поражают множественные органные системы, но, как указывалось, предпочтительно поражаются органы с высокой метаболической активностью - мозг и скелетные мышцы. Таким образом, скелетные мышцы являются тканью выбора для выявления митохондриальных болезней.

Характерные признаки митохондриальных цитопатий :
скелетные мышцы : низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
сердце : нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
центральная нервная система : атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
периферическая нервная система : аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
эндокринная система : диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост

Клинический полиморфизм митохондриальных цитопатий (некоторые группы наиболее часто встречающихся комбинаций симптомов) клиницисты объединили в синдромы - все они являются сокращениями английских названий симптомов (следует иметь в виду, что симптомы при разных синдромах могут перекрещиваться) :
MELAS - Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes - митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатный ацидоз и инсультоподобные эпизоды
CPEO/PEO - External Ophthalmoplegia, Ophthalmoplegia plus syndrome - офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия плюс синдром
KSS - Kearns-Sayre Syndrome - retinopathy, proximal muscle weakness, cardiac arrythmia and ataxia - ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия и атаксия
MERRF - Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibres - миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF (мышечные волокна с измененными митохондриями - так называемые ragged-red волокна - RRF)
LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy - врожденная нейропатия глазного нерва
Leigh syndrome - infantile subacute necrotizing encephalopathy - инфантильная подострая некротизирующая энцефалопатия
NAPR - Neuropathy, Ataxia and Pigmentary Retinopathy - нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия

Наиболее обычными при митохондриальных цитопатиях являются неврологические симптомы , поскольку, как указывалось выше, ткани, в наибольшей степени зависящие от окислительного фосфорилирования, составляют основу патогенеза этих страданий.

Митохондриальные цитопатии могут быть спорадическими или наследственными , при этом они наследуются, как и гемофилия, по линии матери, только в отличие от гемофилии поражают лиц обоего пола. Применение некоторых фармакологических средств, например зидовудина, также может индуцировать проксимальную миопатию и появление RRF. С возрастом в митДНК накапливаются мутации, в результате чего у пожилых людей также могут встречаться RRF.

!!! митДНК накапливает мутации более чем в десять раз быстрее по сравнению с ядерным геномом - это связано с тем, что митДНК лишена защитных гистонов и, как уже упоминалось, ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях; кроме того, восстановительные механизмы митДНК малоэффективны по сравнению с ядерной

Окончательный диагноз митохондриальных цитоатий ставится исходя из результатов биохимических и молекулярных исследований, что доступно в специально оборудованных центрах.

Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию :
лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
ЭМГ-исследование - само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.
ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
биопсия скелетных мышц - является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии - помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования
электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц - дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность

Что касается терапии митохондриальных цитопатий , то речь может идти пока только о симптоматической.

Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям :
повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10, витамин С, цитохром С и др.)
предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов

Лечение включает также альтернативные источники энергии (креатин моногидрат), стратегию снижения уровня лактата (дихлорацетат) и физические упражнения.

Разработка методов генной терапии и вообще патогенетических методов лечения еще находится в стадии экспериментов. Одним из наиболее перспективных направлений генной терапии является попытка изменить уровень гетероплазмии путем или селективной ингибиции репликации митохондрий, или разрушения мутантной ДНК. Такой подход базируется на факте, что требуется большое число копий мутантной митДНК, чтобы эффект мутации стал фенотипически явным. Аргументируется, что при эффективном уменьшении популяции мутантной ДНК увеличивается количество нормальной и это приводит в результате к нормализации фенотипа.

Митохондриальные заболевания представляют собой разнородную группу болезней, вызванных повреждением определенных структур в клетках человека, которые имеют важное значение в превращении пищи в энергию. Митохондриальные заболевания вызывают снижение производства энергии и связанные с ними симптомы.

Клетки являются строительными блоками человеческого тела, это микроскопические структуры, которые связаны с мембраной и содержат многочисленные компоненты – органеллы, отвечающие за такие функции, как размножение клеток, транспортировка материалов и синтез белков. Клеточное дыхание – процесс, при котором молекулы пищи превращаются в молекулы с высокой энергией, используемые в качестве источника энергии, имеет место в структурах под названием митохондрии. Энергия митохондрий имеет важное значение для всех клеточных функций.

До середины двадцатого века о митохондриальных болезнях было известно не так много. Первый диагноз митохондриального расстройства был поставлен в 1959 году, а генетический материал мтДНК обнаружен в 1963 году. В 70-е и 80-е годы прошлого века о митохондриях стало известно гораздо больше, а группа митохондриальных нарушений расширяется по сегодняшний день. Исследования в 90-е годы прошлого столетия привели к классификации митохондриальных заболеваний.

Общие митохондриальные расстройства

По состоянию на сегодняшний день насчитывается более сорока различных митохондриальных нарушений. Некоторые из наиболее распространенных расстройств включают в себя:

Синдром Кернс-Сейр (KSS). KSS обычно происходит в возрасте до 20 лет. Симптомы включают в себя постепенное затруднение движения глаз, висящие веки, мышечную слабость, низкорослость, потерю слуха, потерю координации, проблемы с сердцем, когнитивные задержки и диабет.

Миоклонус эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF). MERFF является митохондриальным синдромом, в котором митохондриальный дефект, а также ненормальность ткани, которая называется «разорванными красными волокнами» обнаруживается микроскопически. Симптомы включают судороги, потерю координации, низкорослость, наращивание молочной кислоты в крови, трудности произношения, слабоумие, мышечную слабость.

Митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультом (MELAS). MELAS является прогрессирующим заболеванием, митохондриальный синдром затрагивает несколько систем органов, в том числе центральную нервную систему, сердечную мышцу, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают в себя мышечную слабость, инсульт, паралич мышц глаз и когнитивные нарушения.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). LHON вызывает прогрессирующую потерю зрения, что приводит к различной степени слепоты и в первую очередь влияет на мужчин в возрасте старше 20 лет. Сердечные аномалии также могут иметь место.

Синдром Ли. Это дегенеративное заболевание головного мозга обычно диагностируют в молодом возрасте. Ухудшение часто сопровождается такими симптомами, как судороги, слабоумие, трудности с кормлением и речью, дыхательной дисфункцией, проблемами с сердцем и мышечной слабостью. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и смерть происходит в течение нескольких лет.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Основные признаки включают в себя симптомы, которые имитируют желудочно-кишечные обструкции и аномалии нервной системы. Другие симптомы могут включать паралич мышц глаз, мышечную слабость, потерю координации, аномалии головного мозга.

Синдром Пирсона. Симптомы обычно появляются в первую очередь в детстве, характеристики этого редкого синдрома выделяются поджелудочной дисфункцией и анемией. Осложнения – ожирение, диарея, увеличение печени и другие признаки.

Невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP). Симптомы этого расстройства включают расстройства нервной системы, потерю координации, а также прогрессирующую потерю зрения. Может также привести к задержкам в развитии, слабоумию, мышечной слабость. Обычно происходит в детстве.

Причины митохондриальных нарушений

Несмотря на то, митохондриальные заболевания могут быть вызваны повреждением митохондриального генетического материала, и они таким образом влияют на любую из сотен химических реакций, необходимых для преобразования кислорода и питательных веществ в энергию, все они имеют общую особенность: способность митохондрий вырабатывать энергию нарушена. Отходы многочисленных реакций могут начать накапливаться в клетках и мешать другим химическим реакциям, и с течением времени вызывать дальнейшие повреждения митохондрий.

Наследование митохондриальных заболеваний

Во многих случаях, митохондриальное расстройство передается генетически от родителей к ребенку. Это часто может быть полезным для определения типа наследования. Генетические дефекты могут быть пропущены через нДНК, генетический материал, который определяет большинство наследственных характеристик, или через мтДНК. Некоторые типы наследственных митохондриальных расстройств включают:

Аутосомно-рецессивное наследование. Каждый человек имеет два набора генов, каждый из которых унаследован от одного из родителей. В случае с некоторыми генетическими заболеваниями, человеку необходимо иметь две копии дефектного гена, чтобы иметь симптомы заболевания; и если только один из двух генов дефектный, то человек считается носителем. При аутосомно-рецессивном наследовании, индивидуум получает дефектный ген от каждого родителя.

Материнское наследование. МтДНК передается только от матери к ребенку, потому что митохондрии сперматозоида находятся в хвосте сперматозоида, который не участвует в концепции. Некоторые митохондриальные расстройства, поэтому, могут передаваться только от матери к ребенку.

Х-хромосомное рецессивное наследование. Пол ребенка определяется путем наследования нитей ДНК, называемых хромосомами. Ребенок женского пола наследует две Х-хромосомы, в то время как ребенок мужского пола наследует Х-хромосому от одного родителя и Y-хромосомы от другого. Если дефектный ген, кодирующий болезнь, обнаруживается на Х-хромосоме, то ребенок мужского пола не может иметь здоровую копию гена (так как он имеет только одну Х-хромосому); таким образом, он будет иметь расстройства. Девочки менее подвержены риску, потому что должны иметь две копии дефектного гена (по одному на каждой Х-хромосоме) для развития заболевания.

Аутосомно-доминантное наследование. В отличие от наследования аутосомно-рецессивного типа, только одна дефектная копия гена должна быть унаследована для развития данного заболевания, поэтому ребенок имеет 50-процентный шанс развития расстройства.

В некоторых случаях от митохондриального синдрома страдают люди и без генетического фактора. Эти случаи называют случайными или спорадическими, и они могут быть вызваны целым рядом причин, включая прием некоторых лекарств (например, используемые для лечения ВИЧ), анорексию, воздействие некоторых токсинов, продолжительные периоды недостатка кислорода или возраст родителей.

Симптомы митохондриального синдрома

Поскольку более 90 процентов энергии, необходимой человеческому организму, генерируются митохондриями, эффекты митохондриальных нарушений могут быть далеко идущими. Исследования показывают, что головной мозг, нервы, скелетные мышцы, печень , сердце, почки, слуховой аппарат, глаза и поджелудочная железа особенно страдают из-за высоких энергетических потребностей. Некоторые из наиболее распространенных симптомов митохондриальных заболеваний в системах органов включают в себя следующее:

Другие симптомы включают в себя нарушения в развитии у детей раннего возраста, слабый рост, низкорослость, повышенная утомляемость, нарушения дыхания, глотания, а также повышенный риск инфекций.

Диагностика митохондриальных болезней

Массив симптомов, которые отображаются у детей, страдающих от митохондриальных нарушений, является общим для многих других заболеваний. Часто признаком митохондриального расстройства, отличающего его от других заболеваний со сходными симптомами, являются дополнительные симптомы, которые обычно не проявляются в случае с не митохондриальным заболеванием.

Из-за сложного характера митохондриальных нарушений, врачи применяют многогранные подходы к диагностике таких заболеваний. Процесс обычно начинается с всеобъемлющего медицинского обследования, оценки медицинской и семейной истории болезни пациента. Часто неврологическое обследование проводится с целью определить, имеются ли какие-либо аномалии головного мозга. Чтобы диагностировать митохондриальный синдром и исключить другие заболевания, могут быть выполнены более обширные тесты. Некоторыми из таких методов тестирования являются следующие:

Первоначальная оценка. Первая линия тестирования, как правило, включает в себя наименее инвазивные методы, такие, как анализ образца крови для оценки. В некоторых случаях диагноз может быть выполнен на основе анализов крови; в других – анализы крови могут свидетельствовать о том, что необходимо дальнейшее тестирование.

Вторичная оценка. Эти тесты могут быть более интенсивными, более агрессивными, и/или нести больше рисков. Примеры включают спинномозговую пункцию , анализ мочи, магнитно-резонансную томографию (МРТ), дополнительные анализы крови, электрокардиограмму (ЭКГ).

Третичная оценка . Сложные и/или инвазивные процедуры, такие, как анализ кожи или биопсия мышц. В некоторых случаях третичные тесты необходимы, чтобы поставить окончательный диагноз.

В определенной ситуации врач может быть не в состоянии диагностировать пациента с определенным митохондриальным расстройством даже после тщательной оценки. Следовательно, нужно иметь в виду, что, несмотря на сложность проверки митохондриальных нарушений, их диагностика не всегда возможна.

Лечение митохондриальных заболеваний

Конкретных препаратов для лечения митохондриальных нарушений не существует. План лечения сосредоточен главным образом на задержке прогрессирования заболевания или уменьшения симптомов у пациента. Методы лечения зависят от многих факторов, в том числе типа заболевания, возраста человека, пораженных органов и состояния его здоровья. Не всем пациентам лечение приносит пользу.

Терапия между тем может состоять из курсов приема витаминов, пищевых добавок, физической или профессиональной терапии, традиционных лекарств, например:

витамины, такие, как витамины группы В (тиамин, рибофлавин, ниацин, фолиевая кислота, биотин и пантотеновая кислота), витамин Е , витамин С,
коэнзим Q10 (CoQ10), который участвует в клеточном дыхании в нормальных митохондриях,
левокарнитин, принимаемый в устной форме или вводимый внутривенно,
антиоксидантная терапия,
физическая или трудотерапия для миопатиях.

У некоторых пациентов минимизация физиологических факторов, таких, как крайне низкие температуры, высокие температуры, плохое питание, голодание и недостаток сна, может улучшить их состояние. Алкоголь, сигаретный дым и глутамат натрия также могут усугубить митохондриальные расстройства.

В некоторых случаях, должным образом разработанная диета необходима, чтобы избежать ухудшения симптомов. Родители ребенка, пораженного митохондриальным синдромом, должны обратиться к диетологу, чтобы составить индивидуальную диету. План индивидуализированной диеты может включать в себя частые приемы пищи небольшими порциями, с увеличением или уменьшением количества потребляемого жира, а также избегания или дополнения некоторых витаминов или минералов.

Новые исследования

Ученые занимаются поиском лекарств для лечения митохондриальных заболеваний. Проблема осложняется тем, что эти болезни очень редки: например, общее число больных MELAS не превышает 60 тысяч человек во всем мире, это делает невыгодным разработку лекарств от подобных заболеваний. Несмотря на это, все же появились препараты, которые достаточно эффективно борются с проявлениями митохондриальной патологии.

Так, для лечения атаксии Фридрейха используется препарат EPI-743 , который показал свою эффективность в нескольких исследованиях . Это средство позволяет оптимизировать производство энергии в митохондриях и уменьшить окислительно-восстановительный дисбаланс.

В лечении энцефаломиелопатии (MELAS) определенный положительный эффект показал L-аргинин, внутривенное и пероральное введение которого позволило уменьшить выраженность основных симптомов этого заболевания: головной боли, тошноты с рвотой, расстройства зрения и сознания. Это было показано в 9-летнем исследовании, проведенном японскими учеными.

Прогноз митохондриальных нарушений

Прогноз отдельно взятого митохондриального заболевания зависит от многих факторов, в том числе конкретного расстройства, способа наследования, возраста больного, и пораженных органов. К примеру, двое детей, страдающих от одного и того же митохондриального заболевания могут иметь два совершенно разных курса терапии. В некоторых случаях пациенты могут быть в состоянии контролировать свои симптомы в значительной степени различными процедурами, или если прогрессирование заболевания происходит медленно. В других случаях болезнь быстро прогрессирует и приводит к неминуемой гибели.

В случае с риском митохондриальных нарушений у ребенка, родители могут быть заинтересованы в генетической консультации. Генетическое тестирование, однако, не может точно определить, как и когда у ребенка может развиваться митохондриальное заболевание или степень ее тяжести.

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье про митохондриальные заболевания, предназначена только для информирования читателя. Она не может быть заменой для консультации профессиональным медицинским работником.

Митохондриальные болезни — это группа наследственной патологии, возникающей в результате нарушений клеточной энергетики, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений, выражающаяся в преимущественном поражении центральной нервной системы и мышечной системы, а также других органов и систем организма .

Альтернативное определение митохондриальной патологии гласит, что это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

Как указывает A. Munnich, «митохондриальные заболевания могут вызывать любой симптом, в любой ткани, в любом возрасте, при любом типе наследования» .

Митохондриальные дыхательные цепи — главный конечный путь аэробного метаболизма. Поэтому митохондриальную патологию нередко называют «болезнями дыхательной цепи митохондрий» (БДЦМ); это сравнительно новый класс болезней.

Исторические аспекты митохондриальной патологии

R. Luft и соавт. (1962) обнаружили взаимосвязь между мышечной слабостью и нарушениями процессов окислительного фосфорилирования в мышечной ткани . S. Nass и M. Nass (1963) открыли существование собственного генетического аппарата митохондрий (обнаружены несколько копий кольцевой хромосомы) . В 1960-1970 гг. появилась концепция митохондриальных болезней, то есть патологии, этиологически опосредованной митохондриальной дисфункцией. В 1980-е гг. были получены точные молекулярно-генетические доказательства митохондриальной природы ряда заболеваний (болезнь Лебера, синдром Пирсона) .

Этиопатогенетические аспекты митохондриальной патологии

В зависимости от наличия основного метаболического дефекта принято рассматривать четыре основных группы митохондриальных болезней: 1) нарушения обмена пирувата; 2) дефекты обмена жирных кислот; 3) нарушения цикла Кребса; 4) дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) .

Причинами возникновения митохондриальной патологии являются мутации в генах, кодирующих белки, задействованные в процессах энергообмена в клетках (включая субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы, ферменты цикла Кребса, компоненты цепи транспорта электронов, структурные белки цепи транспорта электронов (ЦТЭ), митохондриальные транспортеры внутренней мембраны, регуляторы митохондриального нуклеотидного пула, а также факторы, взаимодействующие с ДНК митохондрий (мтДНК) .

Митохондриальные нарушения связаны с большим числом болезней, не являющихся первичными митохондриальными цитопатиями. Тем не менее, при этих болезнях нарушения функций митохондрий вносят значимый вклад в патогенез и клинические проявления заболеваний. Описываемые болезни могут быть метаболическими, дегенеративными, воспалительными, врожденными/приобретенными мальформациями, а также неоплазмами.

Митохондрия является органеллой, которая присутствует практически в каждой клетке, за исключением зрелых эритроцитов. Именно поэтому митохондриальные болезни могут поражать любые системы и органы человеческого организма . В связи с этим правильнее называть эти состояния «митохондриальными цитопатиями» .

Основные особенности митохондриальных цитопатий включают выраженный полиморфизм клинических симптомов, мультисистемный характер поражения, вариабельность течения, прогрессирование и неадекватное реагирование на применяемую терапию.

Дыхательная цепь локализуется на внутренней мембране митохондрий и включает в себя пять мультиферментных комплексов, каждый из которых, в свою очередь, состоит из нескольких десятков субъединиц. Митохондриальная ДНК кодирует только 13 из белковых субъединиц дыхательной цепи, 2 белковых субъединицы мтРНК и 22 митохондриальных транспортных РНК (тРНК). Ядерный геном кодирует более 90% митохондриальных белков .

Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах 1-γ, является производство энергии (АТФ). Аденозин трифосфат — основной источник энергии для клеток.

Митохондриальная ДНК тесно взаимодействует с ядерной ДНК (яДНК). В каждом из 5 дыхательных комплексов основная часть субъединиц кодируется яДНК, а не мтДНК. Комплекс I состоит из 41 субъединицы, из которых 7 кодируются мтДНК, а остальные — яДНК. Комплекс II имеет всего 4 субъединицы; большая их часть кодируется яДНК. Комплекс III представлен десятью субъединицами; кодирование мтДНК — 1, яДНК — 9. Комплекс IV имеет 13 субъединиц, из которых 3 кодируются мтДНК, а 10 — яДНК. Комплекс V включает 12 субъединиц, кодирование мтДНК — 2, яДНК — 10 .

Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь, страдают органы и ткани, являющиеся наиболее энергозависимыми: нервная система (энцефалопатии, полинейропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие органы и системы. До недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других нозологических форм патологии. К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК .

Митохондриальные болезни могут быть обусловлены патологией как митохондриального, так и ядерного генома. Как указывают P. F. Chinnery и соавт. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации мтДНК были выявлены в 1 случае на 8000 населения, а распространенность митохондриальных заболеваний составляет порядка 11,5 случаев на 100 тысяч населения .

В каждой клетке находятся от нескольких сотен до нескольких тысяч органелл — митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК, способных к репликации, транскрипции и трансляции, причем независимо от ядерной ДНК.

Генетические аспекты митохондриальной патологии

Митохондриальная генетика отличается от классической менделевской в трех важнейших аспектах: 1) материнское наследование (всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами, потомки получают вместе с яйцеклеткой); 2) гетероплазмия — одновременное существование в клетке нормального (дикого) и мутантного типов ДНК; 3) митотическая сегрегация (оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками) .

Митохондриальная ДНК накапливает мутации более чем в 10 раз быстрее ядерного генома, так как она лишена защитных гистонов и ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях. Пропорция мутантной мтДНК должна превышать критический пороговый уровень, прежде чем клетки начнут проявлять биохимические аномалии митохондриальных дыхательных цепей (пороговый эффект). Процентный уровень мутантной мтДНК может варьировать у индивидов внутри семей, а также в органах и тканях. В этом заключается одно из объяснений вариабельности клинической картины у больных с митохондриальными дисфункциями. Одни и те же мутации могут вызывать различные клинические синдромы (например, мутация A3243G — энцефалопатию с инсультоподобными пароксизмами — синдром MELAS, а также хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию, сахарный диабет). Мутации в различных генах могут быть причиной одного и того же синдрома. Классическим примером такой ситуации является синдром MELAS .

Разновидности митохондриальной патологии

Если перечислить основные митохондриальные болезни, то в их числе окажутся следующие: митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE), синдром множественных делеций митохондриальной ДНК, липидная миопатия с нормальными уровнями карнитина, недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы, митохондриальный сахарный диабет, болезнь Альперса-Хуттенлохера, синдром Кернса-Сейра, болезнь Лебера (LHON), синдром Вольфрама, синдром MEMSA, синдром Пирсона, синдром SANDO, синдром MIRAS, синдром MELAS, синдром MERRF, синдром SCAE, синдром NARP, синдром Барта, синдром CPEO, синдром Ли и др. .

Наиболее часто в детском возрасте встречаются следующие клинические синдромы митохондриальной патологии: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами), синдром Кернса-Сейра (характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения), синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), болезнь Лебера (наследственная оптическая нейропатия) .

Имеется большой пул заболеваний, причиной которых является не мутации митохондриальной ДНК, а мутации ядерной ДНК, кодирующей работу митохондрий. К ним относятся следующие виды патологии: болезнь Барта (миопатия, кардиомиопатия, транзиторные нейтро- и тромбоцитопении), митохондриальная гастроинтестинальная энцефалопатия (аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание): птоз, офтальмоплегия, периферическая нейропатия, гастроинтестинальная дисфункция, приводящая к кахексии, лейкоэнцефалопатия. Возраст дебюта последнего заболевания весьма вариабелен — от периода новорожденности до 43 лет.

Диагностика митохондриальной патологии

Клинические критерии диагностики митохондриальных болезней сравнительно многочисленны: 1) миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса); 2) судороги (миоклонические или мультифокальные); 3) мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор); 4) поражение глазо-двигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия); 5) полинейропатия; 6) инсультоподобные пароксизмы; 7) мигренеподобные головные боли; 8) черепно-лицевая дисморфия; 9) дисметаболические проявления (рвота, эпизоды летаргии, комы); 10) дыхательные нарушения (апноэ, гипервентиляция, тахипноэ); 11) поражение сердца, печени, почек; 12) прогрессирующее течение заболевания .

В диагностике митохондриальных болезней используются следующие клинические критерии: 1) признаки поражения соединительной ткани (гипермобильный синдром, гиперэластичность кожи, нарушения осанки и др.); 2) нейродегенеративные проявления, лейкопатии при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; 3) повторные эпизоды нарушения сознания или необъяснимые эпизоды рвоты у новорожденных; 4) необъяснимая атаксия; 5) отставание в умственном развитии без определенных причин; 6) отягощенный семейный анамнез; 7) внезапное ухудшение состояния ребенка (судороги, рвота, расстройства дыхания, вялость, слабость, нарушения мышечного тонуса — чаще мышечная гипотония, кома, летаргия; поражение печени и почек, не поддающееся обычной терапии) .

Лабораторные (биохимические) исследования нацелены в первую очередь на выявление у пациентов лактат-ацидоза и/или пируват-ацидоза. При этом следует помнить, что нормальные показатели молочной кислоты не исключают наличия митохондриального заболевания. Другие биохимические показатели, исследуемые при подозрении на наличие митохондриальной патологии, включают кетоновые тела в крови и моче, ацилкарнитины плазмы крови, а также содержание органических кислот и аминокислот в крови и моче .

M. V. Miles и соавт. (2008) предложили оценивать содержание мышечного коэнзима Q10 у детей с дефектом ферментов дыхательной цепи митохондрий .

Цитоморфоденситометрические исследования позволяют оценивать активность митохондрий лимфоцитов (снижение количества, увеличение объема, снижение активности).

Из инструментальных исследований (помимо методов нейровизуализации) используется биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций — для выявления феномена «рваных красных волокон» (ragged red fibers — RRF) в полученном биоптате. Синдромами с «рваными красными волокнами» являются следующие: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия), а также синдром Пирсона. Синдромы без RRF: болезнь Leigh, NARP, LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера) .

Генетические методы исследований сводятся к определению наиболее частых мутаций и секвенированию митохондриальной ДНК.

Лечение митохондриальной патологии

Терапия митохондриальных болезней, к сожалению, не разработана. С позиций доказательной медицины считается, что эффективное лечение для этой представительной группы болезней отсутствует. Тем не менее, в различных странах мира используются фармакологические средства и биологически активные вещества, нацеленные на нормализацию метаболизма и обеспечение адекватной энергетики митохондрий.

При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств, устранение последствий инсульта.

P. Каufmann и соавт. (2006) указывают, что поскольку уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат для снижения уровня лактата . В нашей стране с аналогичной целью используется диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон) .

В исследованиях японских авторов Y. Koga и соавт. (2002, 2005, 2006, 2007) с хорошим эффектом использовалось внутривенное введение L-аргинина (предшественника NO) — для стимуляции вазодилатации в остром периоде инсульта, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов .

Среди средств, используемых в терапии митохондриальной патологии, фигурируют следующие: витамин В 1 (тиамин) — 400 мг/сут, витамин В 2 (рибофлавин) — 100 мг/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — до 1 г/сут, витамин Е (токоферол) — 400 МЕ/сут, никотинамид (ниацин) — до 500 мг/сут, коэнзим Q 10 — от 90 до 200 мг/сут, L-карнитин — от 10 мг до 1-2 г/сут, янтарная кислота — от 25 мг до 1,5 г/cут, Димефосфон 15% — 1,0 мл на 5 кг массы тела. Применяются также цитохром С (внутривенно), Реамберин (внутривенно) и Цитофлавин (внутривенно и перорально) .

В качестве других средств фармакотерапии выступают кортикостероиды, минералокортикоиды (при развитии надпочечниковой недостаточности), антиконвульсанты — при судорогах/эпилепсии (исключая вальпроевую кислоту и ее производные, ограничивая применение барбитуратов). В наших наблюдениях наиболее эффективной противосудорожной терапией являлось использование препаратов леветирацетам (Кеппра), топирамат (Топамакс) или их сочетаний.

Нейродиетология при митохондриальной патологии

Основным принципом диеты при митохондриальной патологии является ограничение нутриентов, оказывающих негативное влияние на механизмы обмена — до формирования метаболического блока (рацион питания одновременно обогащается другими компонентами на обычном или повышенном уровне). Такая терапевтическая стратегия получила название «обхождения блока» (going around the block). Важным исключением в этом плане является группа митохондриальных нарушений, ассоциированных с метаболизмом пирувата (недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса с сопутствующими нарушениями со стороны углеводов/гликогена/аминокислот). При этом рекомендуются кетогенная диета и другие виды высокожировых диет .

Широко применяются вещества, являющиеся пищевыми кофакторами (коэнзим Q 10 , L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин В 2 , аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин В 1 , никотинамид, витамин В 6 , витамин В 12 , биотин, фолиевая кислота, витамин К, α-липоевая кислота, янтарная кислота, Se) . Рекомендуется избегание индивидуальных алиментарных факторов, индуцирующих обострение митохондриальной болезни (голодание, потребление жиров, белков, сахарозы, крахмала, алкоголя, кофеина, мононатрия глутамата; количественные нарушения приема пищи и неадекватное потребление пищевой энергии). При необходимости осуществляется клиническое питание (энтеральное, парентеральное, гастростомия) .

Чрезвычайно важными являются своевременная диагностика митохондриальных болезней, поиск клинических и параклинических критериев этих заболеваний на этапе предварительном, догенетическом. Это необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.

C. S. Chi (2015) подчеркивает, что подтверждение или исключение митохондриальной патологии остается принципиальным в педиатрической практике, особенно когда клинические признаки болезни не являются специфичными, вследствие чего необходим катамнестический подход к оценке симптомов и биохимических показателей .

Литература

Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondrial disease: mimics and chameleons // Pract. Neurol. 2015. Vol. 15 (6): 424-435.
Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitochondrial encephalomyopathies. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7 th ed. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study // J. Clin. Invest. 1962. Vol. 41: 1776-1804.
Nass M. M., Nass S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 593-611.
Nass S., Nass M. M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 613-629.
Сухоруков В. С. Очерки митохондриальной патологии. М.: Медпрактика-М, 2011. 288 с.
Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
DiMauro S. Mitochondrial diseases // Biochim. Biophys. Acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Functional diagnostics in mitochondrial diseases // Biosci. Rep. 2007. Vol. 27 (1-3): 53-67.
Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Systematic evaluation of muscle coenzyme Q10 content in children with mitochondrial respiratory chain enzyme deficiencies // Mitochondrion. 2008. Vol. 8 (2): 170-180.
Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D. C. Dichloracetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial // Neurology. 2006. Vol. 66 (3): 324-330.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XVI. М.: Эхо, 2015. 540.
Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Effects of L-arginine on the acute phase of strokes in three patients with MELAS // Neurology. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS // Neurology. 2005. Vol. 64 (4): 710-712.
Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endothelial dysfunction in MELAS improved by L-arginine supplementation // Neurology. 2006. Vol. 66 (11): 1766-1769.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS and L-arginine therapy // Mitochondrion. 2007. Vol. 7 (1-2): 133-139.
Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease // Br. Med. Bull. 2015. Nov 20. pii: ldv046. .
Finsterer J., Bindu P. S. Therapeutic strategies for mitochondrial disorders // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52 (3): 302-313.
Студеникин В. М., Горюнова А. В., Грибакин С. Г., Журкова Н. В., Звонкова Н. Г., Ладодо К. С., Пак Л. А., Рославцева Е. А., Степакина Е. И., Студеникина Н. И., Турсунхужаева С. Ш., Шелковский В. И. Митохондриальные энцефалопатии. Глава 37. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография)/Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 415-424.
Chi C. S. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56 (1): 7-18.

В. М. Студеникин* , 1 , доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
О. В. Глоба**, кандидат медицинских наук

* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва