Миастения у детей раннего возраста. Диагностика миотоний у детей. Миастении у детей. Показания к использованию

– это аутоиммунное заболевание, вызывающее слабость мышц из-за нарушения в работе нервно-мышечной передачи. Чаще всего нарушается работа мышц глаз, лицевых и жевательных мышц, иногда – дыхательной мускулатуры. Это определяет характерные для миастении симптомы: опущение нижнего века, гнусавость голоса, нарушения глотания и жевания. Диагноз миастении устанавливается после прозериновой пробы и анализа крови на наличие антител к рецепторам постсинаптической мембраны. Специфическое лечение миастении заключается в назначении антихолинэстеразных препаратов, таких как амбенония хлорид или пиридостигмин. Эти средства восстанавливают нервно-мышечную передачу.

Общие сведения

Миастенией (или ложным/астеническим бульбарным параличом, или болезнью Эрба-Гольдфлама) называют заболевание, основным проявлением которого является быстрая (болезненно быстрая) утомляемость мышц. Миастения – это абсолютно классическое аутоиммунное заболевание, при котором клетки иммунной системы, по той или иной причине уничтожают другие клетки собственного же организма. Такое явление можно считать обычной реакцией иммунитета, только направлена она не на чужеродные клетки, а на свои.

Патологическая утомляемость мышц была описана клиницистами в середине XVI века. С тех пор заболеваемость миастенией стремительно растет и выявляется у 6-7 человек на каждые 100 тыс. населения. Женщины болеют миастенией в три раза чаще мужчин. Самое большое количество случаев развития заболевания наблюдается у людей в возрасте от 20 до 40 лет, хотя болезнь может развиться в любом возрасте или быть врожденной.

Причины миастении

Врожденная миастения является следствием генной мутации, из-за которой нервно-мышечные синапсы не могут нормально функционировать (такие синапсы – это что-то вроде "переходников", которые позволяют нерву взаимодействовать с мышцей). Приобретенная миастения встречается чаще врожденной, но легче поддается лечению. Существует несколько факторов, которые при определенных условиях могут стать причиной развития миастении. Наиболее часто патологическая мышечная утомляемость формируется на фоне опухолей и доброкачественной гиперплазии (разрастания тканей) вилочковой железы - тимомегалии . Реже причиной возникновения болезни становятся другие аутоиммунные патологии, например – дерматомиозит или склеродермия .

Описано достаточно случаев выявления миастенической слабости мышц у больных с онкологическими заболеваниями, например, с опухолями половых органов (яичников , предстательной железы), реже - легких , печени и др.

Как уже упоминалось, миастения – это заболевание аутоиммунной природы. Механизм развития болезни основан на выработке организмом антител к белкам-рецепторам, которые находятся на постсинаптической мембране синапсов, осуществляющих нервно-мышечную передачу.

Схематически это можно описать так: отросток нейрона имеет проницаемую мембрану, через которую могут проникать специфические вещества – медиаторы. Они нужны для передачи импульса от нервной клетки к мышечной, на которой есть рецепторы. Последние на мышечных клетках теряют способность связывать медиатор ацетилхолин, нервно-мышечная передача значительно затрудняется. Именно это и происходит при миастении: антитела разрушают рецепторы на "второй стороне" контакта между нервом и мышцей.

Симптомы миастении

Миастению называют "ложным бульбарным параличом" из-за того, что симптомы этих двух патологий действительно похожи. Бульбарный паралич – это повреждение ядер трех черепно-мозговых нервов: языкоглоточного, блуждающего и подъязычного. Все эти ядра располагаются в продолговатом мозге и их поражение крайне опасно. Как при бульбарном параличе, так и при миастении, возникает слабость жевательных, глоточных и лицевых мышц. В итоге это приводит к самому грозному проявлению - дисфагии, то есть нарушению глотания. Патологический процесс при миастении, как правило, первыми затрагивает мышцы лица и глаз, затем – губ, глотки и языка. При длительном прогрессировании заболевания развивается слабость дыхательных мышц и мышц шеи. В зависимости от того, какие группы мышечных волокон поражены, симптомы могут комбинироваться в разных вариантах. Есть и универсальные признаки миастении: изменение выраженности симптомов в течение дня; ухудшение состояния после длительного напряжения мышц.

При глазной форме миастении болезнь затрагивает только глазодвигательные мышцы, круговую мышцу глаза, мышцу, поднимающую верхнее веко. Как следствие, основными проявлениями будут: двоение в глазах, косоглазие , сложность в фокусировке взгляда; невозможность долго смотреть на объекты, расположенные очень далеко или очень близко. Кроме этого, почти всегда присутствует характерный симптом – птоз или опущение верхнего века . Особенность этого симптома при миастении заключается в том, что он появляется или усиливается к вечеру. Утром же его может не быть вовсе.

Патологическая утомляемость лицевой, жевательной мускулатуры и мышц, ответственных за речь, приводит к изменению голоса, трудностям с приемом пищи и речью. Голос у больных миастенией становится глухим, "носовым" (такая речь звучит примерно так же, как если бы человек просто говорил, зажав нос). При этом говорить очень тяжело: короткий разговор может настолько утомить больного, что ему необходимо будет несколько часов на восстановление. То же самое касается и слабости жевательных мышц. Жевание твердой пищи может оказаться для человека с миастенией физически непосильной задачей. Больные всегда стараются четко планировать время еды, чтобы принимать пищу в момент максимального действия принимаемых лекарств. Даже в периоды относительного улучшения самочувствия, больные предпочитают есть в первой половине дня, поскольку к вечеру симптомы усиливаются.

Поражение мышц глотки – более опасное состояние. Здесь проблема, напротив, состоит в невозможности принимать жидкую пищу. При попытке выпить что-то больные часто поперхиваются, а это чревато попаданием жидкости в дыхательные пути с развитием аспирационной пневмонии .

Все описанные симптомы заметно усиливаются после нагрузки на ту или иную группу мышц. Например, длительный разговор может стать причиной еще большей слабости, а жевание твердой пищи часто приводит к дополнительному ухудшению работы жевательных мышц.

И, наконец, несколько слов о самой опасной форме миастении – о генерализованной. Именно она обеспечивает стабильный 1% смертности среди больных данной патологией (за последние 50 лет показатель смертности снизился с 35% до 1%). Генерализованная форма может проявляться слабостью дыхательных мышц. Расстройство дыхания, которое возникает по этой причине, приводит к возникновению острой гипоксии и смерти, если больному вовремя не была оказана помощь.

Миастения со временем неуклонно прогрессирует. Темп ухудшения может существенно различаться у разных больных, возможно даже временное прекращение прогрессирования болезни (впрочем, это встречается достаточно редко). Ремиссии возможны: как правило, они возникают спонтанно и заканчиваются так же – "сами по себе". Обострения миастении могут носить эпизодический или длительный характер. Первый вариант называется миастеническим кризом , а второй – миастеническим состоянием. При кризе симптомы проходят достаточно быстро и полностью, то есть во время ремиссии никаких остаточных явлений не наблюдается. Миастеническое состояние – это длительно существующее обострение с наличием всех симптомов, которые, тем не менее, не прогрессируют. Продолжаться такое состояние может в течение нескольких лет.

Диагностика миастении

Наиболее показательное при миастении исследование, которое может дать неврологу массу информации о заболевании – это прозериновая проба. Прозерин блокирует работу фермента, расщепляющего ацетилхолин (медиатор) в пространстве синапса. Таким образом, количество медиатора увеличивается. Прозерин обладает очень мощным, но кратковременным эффектом, поэтому для лечения этот препарат почти не используется, а вот в процессе диагностики миастении прозерин необходим. При помощи последнего проводится несколько исследований. Сначала больного осматривают, чтобы оценить состояние мышц до пробы. После этого подкожно вводится прозерин. Следующий этап исследования производится через 30-40 минут после приема препарата. Врач повторно осматривает больного, выясняя тем самым реакцию организма.

Кроме того, подобная же схема применяется для электромиографии – регистрации электрической активности мышц. ЭМГ проводится дважды: до введения прозерина и через час после него. Исследование позволяет определить, действительно ли проблема заключается в нарушении нервно-мышечной передачи или нарушена функция изолированно мышцы или нерва. Если даже после ЭМГ остаются сомнения в природе заболевания, может понадобиться проведение ряда исследований проводящей способности нервов (электронейрографии).

Важно исследование анализа крови на наличие в ней специфических антител. Их обнаружение – достаточный повод для постановки диагноза миастении. При необходимости делают биохимический анализ крови (по индивидуальным показаниям).

Ценную информацию может дать компьютерная томография органов средостения. В силу того, что большой процент случаев миастении можно связать с объемными процессами в вилочковой железе, КТ средостения таким больным проводят достаточно часто.

В процессе диагностирования миастении необходимо исключить все прочие варианты – заболевания, которые имеют сходную симптоматику. В первую очередь это, конечно, уже описанный выше бульбарный синдром. Помимо этого, проводится дифференциальная диагностика с любыми воспалительными заболеваниями (энцефалит , менингит) и опухолевыми образованиями в области ствола мозга (

В случае тяжелого течения и стремительного прогрессирования болезни назначаются препараты, угнетающие иммунный ответ. Как правило, используют глюкокортикоиды, реже – классические иммунодепрессанты. При подборе стероидов всегда стоит проявлять максимальную осторожность. Больным с миастенией противопоказаны препараты, содержащие фтор, поэтому спектр лекарств для выбора оказывается не очень большим. Всем больным миастенией старше 69 лет проводится удаление вилочковой железы . Также к этому методу прибегают при обнаружении в тимусе объемного процесса и в случае резистентной к лечению миастении.

Препараты для симптоматического лечения подбираются индивидуально, исходя из особенностей каждого больного. Человек с миастенией должен соблюдать некоторые правила в своем образе жизни, чтобы ускорить выздоровление или продлить ремиссию. Не рекомендуется проводить слишком много времени под солнечными лучами и переносить излишние физические нагрузки. Перед тем, как самостоятельно начать принимать какое-либо лекарство, консультация с врачом абсолютно необходима. При миастении противопоказаны некоторые средства. К примеру, прием определенных антибиотиков, мочегонных средств, успокаивающих препаратов и лекарств, содержащих магний - последние могут значительно ухудшить состояние больного.

Прогноз и профилактика миастении

Прогноз при миастении зависит от массы факторов: от формы, времени начала, типа течения, условий, пола, возраста, качества или наличия/отсутствия лечения и т. д. Легче всего протекает глазная форма миастении, тяжелее всего – генерализованная. На данный момент при строгом соблюдении рекомендаций врача почти все больные имеют благоприятный прогноз.

Так как миастения - это хроническое заболевание, то чаще всего больные вынуждены постоянно принимать лечение (курсами или непрерывно) для поддержания хорошего самочувствия, но качество их жизни от этого страдает не очень сильно. Очень важно своевременно диагностировать миастению и остановить ее прогрессирование до момента появления необратимых изменений.

Миастения – это серьезное аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологической мышечной утомляемостью. Болезнь встречается чаще у молодых женщин, но может манифестировать и в возрасте от четырех до двадцати лет. По каким признакам родители могут заподозрить неладное, как осуществляется лечение миастении в ХХI веке и каковы особенности лечения болезни у детей – на эти и многие другие вопросы IllnessNews ответит Дарья Александровна Витаригова, детский врач-невролог клиники «Альфа-Центр Здоровья» .

– Существуют ли скрытые формы миастении, которые легко спутать с обычным утомлением? На что стоит обратить внимание родителям, что должно их насторожить – может быть, ребенку стало трудно поднимать руки для того, чтобы причесаться, например? Или болезнь начинается всегда остро, с криза?

– Миастения прогрессирует постепенно и начало заболевания можно не заметить. Поэтому родителям стоит обращать внимание на любую необъяснимую усталость, вялость мышц ребёнка, резко нарастающую при повторных движениях слабость. Эти состояния могут быть симптомами миастении, и необходимо обратиться к специалисту для исключения этой патологии. Однако не стоит из-за любого утомления ребёнка бить тревогу. Нужно понять, что могло привести к утомлению (подвижные игры, начало ОРВИ). Не стоит забывать, что основной показатель, на который нужно обращать внимание - отсутствие причины слабости и утомления, усиление утомления при повторных движениях, регулярность и постоянство этого симптома.

Итак, что может заметить родитель: своеобразное «затухание голоса» при беседе, трудности при пережевывании (ребёнок может даже отказываться от пищи), нарушение глотания, попадание пищи в нос, быстрая утомляемость при стереотипных движениях (это могут быть расчесывание, подъемы по лестнице, обычная ходьба, появление шаркающей походки), а также опущение век.

Существует несколько простых способов, которые помогут родителям выявить скрытую миастению, не прибегая к помощи врача:

• Быстрое открывание и закрывание рта. У здорового ребенка этот показатель будет равен примерно 100 за 30 секунд, у миастеника – меньше.
• В положении на спине приподнимание головы и удерживание ее около минуты, глаза направлены на живот. Положение стоя с вытянутыми руками – три минуты.
• Ритмичное сжимание и разжимание кисти – часто возникает опущение век.

Однако болезнь может начаться и с криза. Проявляться это будет как резкое ухудшение общего состояния, внезапная слабость мышц вплоть до их паралича, нарушение дыхания вплоть до апноэ (прекращения дыхания), вегетативные проявления. Конечно, это состояние требует немедленной госпитализации ребенка в стационар для специализированного лечения.

– Что наиболее важно в диагностике миастении? Наличие антител в сыворотке крови? Может ли миастения протекать без определения антител в крови?

– На сегодняшний день выделяют 4 параметра, по которым ставится диагноз миастения:

• клинические,
• фармакологические,
• ЭМГ (электромиографические),
• иммунологические критерии.

Клинические параметры мы рассмотрели: это усталость, вялость, слабость мышц.

Фармакологические – это использование прозериновых проб.

Электромиографические – это изучение электромиографии, оценка состояния нервно-мышечной передачи.

И последние, это иммунологические параметры – наличие в крови антител против ацетилхолиновых рецепторов. Показатель концентрации более 0,40 нмоль/л подтверждает наличие патологии.

Итак, наличие всех 4 параметров подтверждает диагноз миастения, 3 критерия – диагноз считается достоверным, 2 – вероятным и, наконец, 1 – сомнительным.

Из этого следует, что диагноз миастения может быть выставлен и без выявления антител.

– Влияет ли наступление пубертатного периода на прогрессирование миастении? Каковы самые вероятные причины появления и прогрессирования миастении?

– Достаточно часто в пубертатный период отмечается регресс симптомов миастении и к концу пубертата, как правило, отмечаются стойкие ремиссии.

Спровоцировать начало заболевания может сильный стресс, перенесенные ОРВИ, избыточное пребывание на солнце. Естественно, причинами возникновения миастении данные состояния не являются, т. к. это аутоиммунная патология, то есть это состояние, когда собственный иммунитет начинает продуцировать антитела не на чужеродные белки (например, вирусы), а на свои собственные клетки.

– Если визуализирована тимома, ее обязательно надо удалять или можно обойтись подбором лекарственных средств?

– Если выявляется опухоль тимуса, специалисты рекомендуют её удаление, т.к. этим можно добиться стойкого улучшения самочувствия и общего состояния пациента или даже ремиссии.

Операцию необходимо провести как можно раньше, т. к. чем дольше существует заболевание, тем меньший эффект наступает после неё.

– Для любой девушки (а ведь аутоиммунные заболевания чаще поражают женский пол?) шов по срединной линии, который останется на всю жизнь, будет нежелательным. Возможны ли более щадящие и менее травматичные методы удаления опухоли?

– Всё верно, миастения чаще выявляется у лиц женского пола.

На сегодняшний день возможен более щадящий метод удаления тимомы – торакоскопия. Этот метод обладает рядом преимуществ: малая травматичность, более гладкий реабилитационный период и хороший косметический результат, что очень важно для девушек и женщин. Однако применить данную методику можно только в случае небольших размеров опухоли (5-6 см), при более крупных размерах требуется срединная стернотомия.

– Насколько доступна в России новейшая методика – роботизированная тимэктомия?

– Роботизированная тимэктомия – это последнее слово техники. Роботизированная хирургия осуществляется при помощи аппарата Да Винчи. Всего в России их 25 и находятся они в крупных городах, таких как Санкт-Петербург, Москва, Екатеринбург, Новосибирск, Тюмень, Краснодар и т. д., однако более распространено применение данного аппарата за рубежом, в основном в США, Израиле, Германии.

Преимущества использования роботизированной техники невозможно преуменьшить, это и уменьшение осложнений, высокая точность манипуляций, сокращение сроков госпитализации, косметический эффект.

– Одной операции будет достаточно или нужна будет химио- или лучевая терапия?

– Если опухоль локализованная, то хирургического удаления достаточно, при условии, что соседние ткани не поражены опухолью.

Лучевая терапия помогает бороться с неоперабельными опухолями. Радиотерапия может остановить ее развитие на долгие годы.

Химиотерапия применяется, когда опухоль распространилась на другие органы и ткани. Препараты помогают блокировать рост и развитие аномальных клеток.

Детям противопоказана цитостатическая терапия.

– Можно ли пациенту сделать выбор лечения тимомы: операция или, например, лучевая терапия.

– Тактику ведения пациента определяет только лечащий врач, проведя полное обследование и определившись со всеми параметрами патологии, поэтому в разных ситуациях лечение будет комбинироваться по-разному.

– Нужно ли согласие родственников на оперативное лечение, если девушке исполнилось 15 лет, или она уже сама несет ответственность за свое здоровье? Имеет ли она право не сказать родителям об операции?

– С 15-летнего возраста гражданин РФ может самостоятельно принимать решения касательно своего здоровья, поэтому сказать родителям или нет – это личный выбор подростка.

– Как лечат миастению без тимомы?

– Лечение миастении определяется врачом и зависит от многих факторов.

При неосложнённых случаях достаточно назначения только антихолинэстеразных препаратов и препаратов калия.

Если есть значительная мышечная слабость и нарушения глотания, необходимо назначать глюкокортикоиды.

Если эффективность преднизолона и тимэктомии мала, используют иммуносупрессивную терапию.

При обострении хороший эффект имеет использование плазмафереза и назначение человеческого иммуноглобулина.

– Лечение пожизненное?

– Миастения – это хроническое неизлечимое заболевание. Препараты против миастении не обладают длительным действием и эффективны только при регулярном приеме. Лечение пожизненное, однако, оно позволяет улучшить состояние пациента. Врачи пытаются достичь стойкой ремиссии, которая буде определяться отсутствием прогрессирования болезни и улучшением общего самочувствия, максимальной адаптации пациента к обычной жизни.

– Существуют ли какие-то новейшие методы лечения тимомы, может быть, за последние годы изобрели (или только исследуют) абсолютно новую группу препаратов против этого заболевания?

– Самыми современными методами хирургического лечения являются кибер-нож, брахитерапия (удаление опухоли с помощью пучка рентгеновских лучей). Для лечения тимом также применяется фотодинамическая терапия (воздействие лазерным лучом, разрушающим клетки опухоли). Данный метод применяется в случаях невозможности проведения оперативного удаления опухоли.

– Спасибо большое за интересную информацию!

– Здоровья вашим читателям!

БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАФЕДРА ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ Л.В. Шалькевич МИАСТЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Минск БелМАПО 2007 1 УДК 616.831.8-009.17-053.2/.6(075.9) ББК 56.12я73 Ш 18 Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия для врачей ученым медицинским советом Белорусской медицинской академии последипломного образования, протокол № 2 от 6.03.2007г. Автор: Шалькевич Л.В. – кандидат медицинских наук Рецензенты: Астапенко А.В. – канд. мед. наук, руководитель неврологического отдела ГУ «РНПЦ «Неврологии и нейрохирургии» Девялтовская М.Г. – канд. мед. наук, руководитель лаборатории проблем детей и подростков ГУ «РНПЦ «Мать и дитя» Ш 18 Шалькевич Л.В. Миастения у детей и подростков: учеб.-метод. пособие / Л.В.Шалькевич – Минск: БелМАПО, 2007. – 40с. ISBN 978-985-499-0 В данном пособии рассматриваются особенности клиники, диагностики и лечения миастении в детском и подростковом возрасте, представлены современные взгляды на этиопатогенез миастении. Подробно освещается дифференциальная диагностика миастении с наиболее часто встречающимися ошибочными диагнозами в детском возрасте. Пособие предназначено для детских неврологов, неврологов общего профиля и врачей-реабилитологов. УДК 616.831.8-009.17-053.2/.6(075.9) ББК 56.12я73 ISBN 978-985-499-0 Шалькевич Л.В., 2007 Оформление БелМАПО, 2007 2 ВВЕДЕНИЕ Группа нервно-мышечных заболеваний велика и неоднородна по своему составу. Сюда относятся болезни, поражающие спинной мозг (спинальные амиотрофии), двигательные и чувствительные нервы (моторные и сенсорные нейропатии), мышцы (миодистрофии, миотонии, пароксизмальные миоплегии) и др. Но, пожалуй, наиболее сложной в диагностическом плане является группа, заболеваний объединяющая болезни с нарушением работы нервномышечного синапса. Именно при нарушенной нервно-мышечной передаче возникает особый синдром повышенной слабости и утомляемости мышц, когда первые движения могут быть достаточными по силе, но в процессе деятельности развивается слабость, вплоть до паралича. Этот синдром настолько специфичен, что, встречаясь, в основном, при миастении, привел к появлению терминов «миастенический» и даже «миастеноподобный». Наиболее известным и распространенным представителем заболеваний с нарушением нервно-мышечной передачи в синапсах является миастения. Эта болезнь была впервые описана в 1672 году Willis и с тех пор имела много названий – астенический бульбарный паралич, ложный бульбарный паралич, болезнь Эрба, болезнь Гольдфлама (по имени исследователей этой болезни) и др. Относительно недавно установилось название «миастения» (в странах бывшего СССР) и «миастения гравис» (myasthenia gravis) - за рубежом. Несмотря на длительную историю пристального изучения миастении, только в последние десятилетия удалось приблизиться к разгадке ее возникновения. Это стало возможным не только благодаря развитию неврологии, но и смежных дисциплин – иммунологии, нейрофизиологии, гистологии. Появившиеся новые данные позволили узнать многие неизвестные до этого механизмы, лежащие в основе патологической утомляемости мышц, однако и на сегодняшний день миастения остается болезнью окончательно не изученной. По данным разных авторов, распространенность миастении в мире составляет 52,7- 142 больных на миллион населения, а заболеваемость - от 0,5 3 до 9,1 случая в год на 100 тысяч населения. Какой-либо эндемичности при миастении не наблюдается, хотя и имеется тенденция к некоторому увеличению частоты ее встречаемости вблизи крупных городов и развитых промышленных центров. В целом, заболеваемость миастенией в мире растет и это можно объяснить, с одной стороны, действительным ее увеличением, возможно, вследствие ухудшения экологической обстановки, нарушением иммунного статуса популяции, а с другой стороны - улучшением качества ее диагностики. Миастения не щадит никого: она поражает и новорожденных детей, и глубоких стариков. Но большинство заболевших – люди молодого и среднего возраста. Удельный вес детей и подростков среди всех больных миастенией составляет 15-20%. У детей миастения имеет свои особенности клиники, диагностики и лечения. Именно эти особенности мы и постараемся раскрыть в данном издании. Настоящее учебное пособие основано на результатах обследования и лечения 81 больного миастенией с началом заболевания в детском и подростковом возрасте. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИАСТЕНИИ Миастения – заболевание поперечно-полосатой мускулатуры, характеризующееся патологической мышечной слабостью и утомляемостью вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Что бы понять механизм этих нарушений, рассмотрим нормальное функционирование нервно- мышечного синапса. Передача электрического сигнала с окончания моторного нерва на скелетную мышцу организацию. имеет Интервал пресинаптическую сложную между мембрану и структурную прибытием появлением и функциональную потенциала действия электрического ответа на на постсинаптической мышечной мембране составляет доли секунды. В течение этого времени происходит большое количество сложных химических реакций. 4 Прибывший потенциал действия активизирует вольтаж-зависимые кальциевые каналы пресинаптической мембраны, вследствие чего они открываются для поступления ионов кальция внутрь клетки. Это приводит к активации пресинаптических везикул и выделению из них медиатора (например, ацетилхолина) в постсинаптической синаптическую мембраны и щель. Ацетилхолин связывается с достигает постсинаптическим ацетилхолиновым рецептором. Это приводит к раскрытию центральной поры рецептора, продуцируя тем самым потенциал конечной пластины. В результате деполяризации конечной мембраны вольтаж-зависимые натриевые каналы активизирует поступление ионов натрия в клетку. Итогом становится распространение мышечного потенциала действия по сарколемме и сокращение миоцита. Движение потенциала регулируется ионами кальция посредством особых рианидиновых рецепторов. После окончания передачи импульса в синаптическую щель поступает холинэстераза, разрушающая остатки ацетилхолина и синапс вновь готов к проведению сигнала. Важную роль в функционировании синапса играет агрин, секретируемый терминалями моторных нейронов и связывающийся с рецепторами тирозинкиназы (МuSК) на постсинаптической мембране. Большое значение имеет также степень активности и плотности ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране. Все эти процессы длятся микросекунды или чуть больше. Что же происходит при миастении? В настоящее время миастения рассматривается как синаптическая болезнь аутоимунного генеза, органом-мишенью которой становится вилочковая железа (тимус). Ацетилхолиновые рецепторы миоидного ряда, расположенные в ней, приобретают свойства первичных антигенов, индуцирующих процесс аутоимунной агрессии в организме. Образовавшиеся антитела попадают в кровоток, где они, имея сродство к ацетилхолиновым рецепторам, вызывают нарушение их работы на постсинаптических мембранах. 5 Ацетилхолиновые рецепторы имеют довольно большие структурные размеры и образующиеся антитела неоднородны по своему составу и участку поражаемого рецептора. Выделяют следующие виды аутоиммунного поражения ацетилхолиновых рецепторов постсинаптических мембран при миастении: 1) Комплемент-зависимый лизис ацетилхолиновых рецепторов; 2) Снижение активности ацетилхолиновых рецепторов вследствие действия перекрестных антител; 3) Прямой блок связывания ацетилхолина. Это обуславливает и определенную клиническую гетерогенность миастении. Свойства организма вырабатывать антитела против определенного аутоантигена генетически детерминированы. Риск развития определенного заболевания значительно повышается при наличии специфического для данного процесса типа HLA-ассоциации. Эти ассоциации имеются и при миастении, где патологический процесс обусловлен, в основном, локусами HLA-B8, DR3, реже A2, B7, DR2. Следует отметить, что тимус является активным индуктором аутоиммунного процесса, в среднем, первые 3-5 лет развития болезни. В дальнейшем выработка аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам становится функцией других органов ретикулоэндотелиальной системы (лимфоузлы брыжейки, селезенка и др.). Это имеет определенное значение в выборе тактики лечения больных в зависимости от сроков заболевания. Причины развития аутоиммунной агрессии в организме в настоящее время полностью не раскрыты. Предполагается, что миастения - это мультифакториальная болезнь, в развитии которой играет роль совокупность наследственных и предрасположенности средовых при факторов провоцирующем – реализация влиянии генетической внешней среды. Провоцировать миастенический процесс могут различные инфекционные 6 заболевания, физические и эмоциональные перегрузки и т.д. Патология вилочковой железы встречается более чем у 60% больных миастенией. При этом примерно в 9-16% миастения сочетается с тимомами – опухолями (доброкачественными и злокачественными) переднего средостения. Гиперплазия вилочковой железы чаще наблюдаются у молодых больных и преобладает у лиц женского пола. Атрофия тимуса встречается реже, обычно сопровождает миастению, развившуюся после 40 лет и больше характерна для мужчин. КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ Проявления миастении весьма разнообразны. Именно поэтому всегда существовала необходимость в ее четкой классификации, которая бы, с одной стороны, давала полное представление о болезни, и с другой - была проста и удобна в использовании. В настоящее время, к сожалению такой классификации нет. Первая международная классификация миастении была предложена в 1958 году К.Е. Оссерманом (Osserman) и получила наибольшее распространение за рубежом. С некоторыми вариациями она используется в большинстве стран мира: Генерализованная миастения Миастения новорожденных Врожденная миастения - Доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией - Семейная детская Юношеская миастения Генерализованная миастения взрослых (тип II) - легкая (тип IIа – без поражения бульбарных мышц) - умеренная - тяжелая (тип IIб – с поражением бульбарных мышц) - острая молниеносная (тип III) 7 - поздняя тяжелая (тип IV) - с ранним развитием атрофий (тип V) Глазная миастения Юношеская Взрослых Ниже приводим один из современных вариантов классификации миастении, представленный во время проведения Академии Европейской федерации неврологических обществ для молодых неврологов в Чехии в мае 2003г. (Nils Erik Gilhus, Bergen): I.Глазная миастения; характерна глазная симптоматика. II.Миастения с ранним началом; характерно начало до 40-50 лет, преобладание среди заболевших женщин, обычно наблюдается гиперплазия тимуса, имеется наследственная предрасположенность по HLA-B8, DR3, определяются антитела к ацетилхолиновым рецепторам. III.Миастения с поздним началом; характерно начало после 40-50 лет, оба пола страдают в равной степени, чаще встречается атрофия тимуса, нет выраженной HLA-ассоциации. IV.Миастения с тимомой. V.Миастения, ассоциированная с антителами к рецепторам тирозинкиназы (МuSК). VI.Антителонегативная миастения. Недостатки вышеперечисленных классификаций заключаются в отсутствии единого принципа деления нозологической формы на равноценные категории – в первой классификации группы выделяются по клиническим проявлениям (глазная, генерализованная I и II типа), характеру течения (III тип - острая молниеносная), сопутствующим изменениям (V тип), хотя на практике некоторые эти признаки могут сочетаться у одного больного. 8 Во второй классификации миастения делится на группы по признаку клинического течения и результатам инструментальных и лабораторных исследований. В то же время такое подразделение имеет и свои достоинства – для каждой формы имеются предполагаемый прогноз и свои подходы к выбору тактики лечения. В СССР использовались классификации, разработанные А.Г.Пановым, Л.В.Догель, В,С.Лобзиным (1965) и Б.М.Гехтом (1965). Классификация А.Г.Панова, Л.В.Догель, В.С.Лобзина (1965) делила миастению по локализации патологического процесса с учетом нарушения витальных функций: I. Генерализованная миастения а) без нарушения дыхания и сердечной деятельности; б) с нарушением дыхания (или) сердечной деятельности; II. Локальная миастения 1. Глоточно-лицевая а) без нарушения дыхания; б) с нарушением дыхания; 2. Глазная миастения 3. Скелетно-мышечная миастения а) с нарушением дыхания и сердечной деятельности; б) без нарушения дыхания и сердечной деятельности. Классификация Б.М.Гехта (1965) делила миастению по четырем клиническим и функциональным критериям: 1. По характеру течения миастенического процесса: 1. Миастенические эпизоды 2. Миастенические состояния 3. Прогрессирующая форма 4. Злокачественная форма 9 2. По степени генерализации двигательных расстройств: 1. Генерализованная форма 2. Локальные формы (с поражением глазодвигательных мышц, бульбарной мускулатуры, мимической, туловищной мускулатуры) 3. По тяжести двигательных расстройств: 1. Легкая степень 2.Средняя степень тяжести 3.Тяжелая степень 4. По интенсивности восстановления двигательных функций под влиянием антихолинэстеразных препаратов: 1.Полная компенсация 2.Неполная компенсация 3.Плохая компенсация Данные классификации были разработаны более 30 лет назад. Наиболее популярной была классификация Б.М.Гехта, по которой и теперь работают многие неврологи на территории стран СНГ. В нашей республике используется классификация, предложенная Е.Н.Пономаревой, Л.С.Гиткиной, А.А.Гончаровым, П.А.Синевичем в 1998г., разработанная на основе положений классификации Б.М.Гехта: 1. Возрастная характеристика 1.1 Миастения новорожденных (транзиторная) 1.2 Врожденная миастения 1.3 Юношеская миастения 1.4 Миастения взрослых 1.5 Поздняя миастения 2. Характер течения 2.1 Миастенические эпизоды 2.2 Стационарное течение 10 2.3 Прогрессирующее и злокачественное течение 3. Распространенность мышечной слабости 3.1 Локальные формы 3.1.1 Глазная 3.1.2 Глоточно-лицевая 3.1.3 Скелетно-мышечная 3.2 Генерализованная 4. Тяжесть процесса 4.1 Легкая степень 4.2 Средняя степень тяжести 4.3 Тяжелая степень 5. Обратимость симптомов под влиянием антихолинэстеразных препаратов 5.1 Полная компенсация 5.2 Неполная компенсация 5.3 Плохая компенсация 6. Состояние вилочковой железы 6.1 Тимомогенная миастения 6.2 Тимогенная миастения Классификация несколько громоздка, но позволяет наиболее точно описать состояние, течение и характер миастенических расстройств. Примеры формулировки диагнозов: «Миастения юношеского возраста, генерализованная форма, средней степени тяжести, прогрессирующее течение с неполной компенсациией на прием антихолиэстеразных препаратов»; «Врожденная миастения с умеренно выраженным офтальмопарезом, стационарное течение». 11 КЛИНИКА К основным проявлениям миастении относятся мышечная слабость и повышенная утомляемость мышц. Эти симптомы касаются только поперечнополосатой мускулатуры, гладкая остается интактной. Именно поэтому при миастении не наблюдается первичного нарушения работы внутренних органов (кишечника, мочевого пузыря, матки и др.). Встречаемая иногда у больных миастенией (чаще женщин) трудность удержания мочи, как правило, связана со слабостью произвольных сфинктеров. Нарушение работы кишечника (обычно по типу спазма) и усиление бронхиальной секреции зачастую вызвана неадекватной дозировкой антихолинэстеразных препаратов. Для миастении характерна избирательность поражения – в первую очередь страдают экстраокулярные мышцы (включая мышцу, поднимающую верхнее веко), бульбарные, мышцы проксимальных отделов конечностей. Что касается последних, то и в них нарушение силы распределено неравномерно: в руках слабость чаще развивается в трицепсах, в ногах – в квадрицепсах. Иногда избирательно поражаются мышцы, поддерживающие голову в вертикальном положении, при этом развивается своеобразный симптом, который носит название «птоз головы». Следующий очень важный симптом миастении – вариабельность слабости мышц в течение дня и зависимость ее от физических нагрузок. Как правило, слабость нарастает к вечеру и после физической активности. Короткий отдых помогает восстановить силу. В ряде случаев слабость может развиться после эмоционального некоторых стресса, лекарственных перенесенной средств инфекции, употребления (транквилизаторы, седативные, аминогликозиды, фенитоин). Сохранность глубоких сухожильно-надкостничных рефлексов – еще один критерий миастенического процесса. Снижение рефлексов может наблюдаться лишь при выраженной слабости мышц, участвующих в их реализации. 12 Для миастении не характерны нарушения поверхностной и глубокой чувствительности. Гипотрофии и атрофии развиваются редко, как правило, в хронических и нелеченных случаях. Клинические проявления и характер течения миастении зависят от возраста и формы болезни. Миастения новорожденных (транзиторная миастения). Наблюдается у 10-20% детей, рожденных от матерей, страдающих миастенией. Ее возникновение вызвано трансплацентарным переносом антител к рецепторам ацетилхолина. Проявляется поперхиванием и затруднением при вскармливании, низким мышечным тонусом. Самый опасный период – первые три дня жизни, когда может наступить смерть от нарушений дыхания. Циркуляция антител прекращается к трем месяцам, и к этому периоду клинические проявления полностью исчезают. В дальнейшем это здоровые дети. Врожденная миастения. Редкая форма, для нее характерна высокая частота случаев в семье. При этом у здоровых родителей рождается ребенок с миастеническими нарушениями. Протекает в виде 2-х вариантов: доброкачественного, проявляющегося офтальмопарезом или офтальмоплегией без тенденции к прогрессированию; и варианта с более тяжелым течением, при котором часто возникают бульбарные и дыхательные нарушения. Юношеская (ювенильная) миастения. Заболевания начинается в возрасте от года до 20 лет. Чаще болеют девочки, средний возраст начала заболевания 10-13 лет. У детей в возрасте от 2 до 10 лет нередко наблюдается острое молниеносное течение, что при отсутствии своевременного диагноза и лечения имеет неблагоприятный прогноз. Выделяют также миастению взрослых (начало от 20 до 60 лет) и позднюю миастению, возникающую после 60 лет. 13 Клинические формы болезни по распространенности мышечной слабости: Глазная форма. Проявляется следующей триадой симптомов: птоз, двоение и косоглазие. Эти симптомы изменчивы и нарастают при утомлении. Птоз обычно асимметричный, усиливается к вечеру, после зрительной нагрузки, иногда - при нагрузке в других группах мышц. Двоение может возникать при взгляде в любую сторону, иногда - при взгляде в определенную сторону, также усиливается после напряжения зрения. Косоглазие может меняться в течение суток и не укладывается в синдромы поражения определенного глазодвигательного нерва. Внутренние мышцы глаза в процесс не вовлекаются (зрачковые реакции сохранены). Эта форма обычно не представляет угрозы для жизни больного, хотя и может быть резистентна к действию антихолиэстеразных препаратов и кортикостероидов. Глоточно-лицевая форма. Одна из наиболее тяжелых форм, проявляется расстройством глотания, жевания, осиплостью голоса. Лицо больного амимично, веки плотно не смыкаются (положительный феномен «ресниц»). Расстройство глотания может сопровождаться гиперсаливацией и расстройством дыхания. Скелетно-мышечная форма. Проявляется слабостью мышц туловища и проксимальных отделов конечностей. Дистальные отделы страдают редко. Изза слабости мышц шеи может свисать голова. Походка иногда приобретает черты «миопатической». Важный симптом - сухожильно-надкостничные рефлексы сохранены и угасают лишь при очень выраженной слабости. Генерализованная форма. Характеризуется распространенными мышечными нарушениями, обязательно включающими туловище, конечности и часть или все краниальные мышцы. Эта форма может трансформироваться из локальных форм, а возможны генерализованные проявления и в начале заболевания. 14 МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Помимо миастении, которую за рубежом называют «миастенией гравис» или тяжелой миастенией, выделяют еще т.н. миастенические синдромы. К ним относят синдромы, клинические проявления которых схожи с проявлениями миастении, имеется нарушение нервно-мышечной передачи на уровне синапса, но иного генеза, чем при миастении. Условно миастенические синдромы можно разделить на приобретенные и врожденные (конгенитальные). Первые развиваются в результате действия различных внешних причин (новообразования, отравления ботулотоксином и др.), вторые обусловлены генетической патологией. Наиболее распространенным приобретенным миастеническим синдромом является синдром Ламберта-Итона. Впервые он был описан у больного с бронхогенным раком легкого и считался специфическим для для мелкоклеточной легочной карциномы. В дальнейшем этот синдром был выявлен и при других новообразованиях и даже при их отсутствии. Встречается он с частотой 1 на 100000 населения, чаще болеют мужчины. Возраст заболевших колеблется от 17 до 75 лет, но этот синдром может развиться и раньше (в литературе имеются описания заболевших в возрасте 14 лет). Характерным для него является повышенная утомляемость в основном проксимальных отделов конечностей, причем в большей степени страдают мышцы ног и тазового пояса. Глазодвигательные нарушения развиваются редко, иногда может быть транзиторная диплопия (у 40% больных). Не характерно нарушение дыхания. Часто встречаются дистальные симметричные сенсорные нейропатии. Глубокие сухожильно-надкостничные рефлексы, как правило, снижены или отсутствуют; их можно вызвать при повторных ударах неврологического молотка по сухожилию или после короткого максимального сокращения исследуемых мышц. При синдроме Ламберта-Итона обычно развивается дисфункция вегетативной нервной системы – снижается саливация, 15 слезоотделение, развивается ортостатическая гипотензия и др. Характерной особенностью этого синдрома является феномен «врабатывания» - увеличение мышечной силы в процессе кратковременной физической нагрузки (возникает за счет активации ранее не функционировавших синапсов). Длительная же нагрузка, лихорадка, жаркая погода ухудшают самочувствие больных. Антихолиэстеразные препараты менее эффективны при лечении, чем средства, облегчающие выделение ацетилхолина из пресинаптических везикул (3,4 диаминопиридин). Относительным эффектом обладают иммунодепрессанты (преднизолон, циклоспорин). Миастенические синдромы могут также развиваться при дифтерии, интоксикации ботулотоксином, приеме аминогликозидов (редко). Следующая большая группа миастенических синдромов – конгенитальные синдромы, обусловленные наследственными нарушениями нервно-мышечной передачи. Их значительное количество, поэтому остановимся на некоторых из них, наиболее распространенных. Конгенитальная миастения с эпизодическим апноэ (семейная детская миастения). Заболевание с аутосомно-рецессивным путем передачи. В основе – снижение ресинтеза ацетилхолина или уменьшение его обратного захвата в пресинаптических окончаниях. Проявляется сразу после рождения или в раннем возрасте периодически возникающими приступами апноэ. Характерно частичное или полное восстановление дыхания после каждого эпизода. В период между эпизодами ребенок практически здоров (иногда могут быть нетяжелые миастенические проявления по типу непостоянного птоза). С возрастом частота эпизодов уменьшается. При осмотре видимых изменений мышц нет, их объем нормальный. Сухожильно-надкостничные рефлексы сохранены. Электромиография выявляет декремент М-ответа на частоте от 2 до 3 Герц (только в пораженных мышцах). Эффективны ингибиторы холинэстеразы (прозерин, калимин и др.), иногда хороший эффект оказывает 3, 4 диаминопиридин. 16 Уменьшение числа синаптических количественного освобождения ацетилхолина. везикул и снижение Синдром, проявляющийся сразу после рождения птозом, слабостью бульбарной мускулатуры и мышц конечностей. У части больных могут быть ограничены движения глазных яблок. Электрофизиологическое исследование выявляет декремент амплитуды мышечного ответа. Эффективно использование ингибиторов холинэстеразы. Дефицит ацетилхолинэстеразы конечной пластины. Миастенический синдром с рецессивным путем передачи (патология хромосомы 3р25). Проявляется в возрасте до двух лет задержкой моторного развития, слабостью дыхательных, глазодвигательных, мимических мышц, проксимальных отделов конечностей. Сухожильно-надкостничные рефлексы нормальные или несколько угнетены. Специфическим является снижение реакции зрачков на свет. В дальнейшем у лиц, достигших пожилого возраста, может развиваться сколиоз. ЭМГ выявляет декремент на частоте 2 Герца. Лечение не разработано; ингибиторы холинэстеразы не эффективны. Синдром медленных каналов ацетилхолиновых рецепторов. Патология с аутосомно-доминантным путем наследования. Первые проявления могут появляться как у детей раннего возраста, так и у взрослых. Как правило, развиваются глазодвигательные нарушения (вплоть до офтальмоплегии), слабость шейных мышц и разгибателей предплечья. Руки страдают в большей степени, чем ноги. Двигательные нарушения медленно прогрессируют. Повторяющаяся электростимуляция нерва демонстрирует декремент амплитуды ответа в пораженных мышцах. Антихолинстеразные препараты мало эффективны. Дефицит ацетилхолиновых рецепторов с укороченным временем открытия каналов. Синдром с рецессивным путем передачи. Начинается в возрасте до 2-х лет, чаще наблюдается у мальчиков. Проявляется слабостью мышц лица, глазодвигательными нарушениями; у части больных развивается генерализованная слабость. Течение обычно доброкачественное, хотя слабость 17 может сохраняться и во взрослом периоде. При исследовании декремент выявляется в мышцах лица. Для лечения используются ингибиторы холинэстеразы и 3,4 диаминопиридин. Нарушение взаимодействия между ацетилхолином и ацетилхолиновыми рецепторами (синдром быстрого канала вследствие сниженного родства). Аутосомно-рецессивный синдром, проявляющийся с рождения генерализованной мышечной слабостью. Электромиография выявляет декремент М-ответа. Улучшение наступает при использовании 3,4 диаминопиридина; возможен эффект при использовании ингибиторов холинэстеразы (калимин). Нарушение взаимодействия между ацетилхолином и ацетилхолиновыми рецепторами (синдром быстрого канала вследствие патологии входных ворот). Этот синдром также с аутосомно-рецессивным путем передачи. Проявляется с момента рождения нарушением работы глазодвигательных мышц. Позже, в течение первых лет жизни, присоединяется слабость и повышенная утомляемость мышц лица, туловища и конечностей. Может развиваться слабость мышц, сгибающих шею. При лечении используется сочетание 3,4 диаминопиридина и местинона (калимина). Синдром быстрого канала со сниженной возможностью открытия каналов ацетилхолиновых рецепторов. Аутосомно-рецессивный синдром. Проявляется, начиная с рождения, диффузной мышечной слабостью и дыхательными нарушениями. Стимуляционная электромиография выявляет декремент от 25 до 50%. В ответ на введение калимина наступает лишь частичное восстановление мышечной силы. Семейная конечностно-поясная миастения. Характерно аутосомнорецессивное наследование, хотя возможны и спорадические случаи. Первые симптомы проявляются в детском и подростковом возрасте. Страдают конечности и мышцы плечевого и тазового пояса. Глазодвигательные мышцы остаются интактными. Иногда эта форма сопровождается патологией со 18 стороны сердца и развитием контрактур. Повторная ритмичная стимуляция всегда выявляет декремент. Хороший эффект оказывают ингибиторы холинэстеразы. Снижение числа ацетилхолиновых рецепторов. Наиболее часто встречающийся миастенический синдром, обычно с рецессивным путем наследования. Может протекать с различной выраженностью миастенических расстройств. Легкая форма. достигающий, как Основной правило, симптом выраженной – двухсторонний степени. птоз, Развитие не ребенка соответствует возрасту. У детей более старшего возраста может быть некоторая моторная неловкость, затруднен бег. Характерна повышенная чувствительность к препаратам, ухудшающим нервно-мышечную передачу (реланиум, дифенин и др.). Среднетяжелая форма. Проявляется на первом году жизни глазодвигательными нарушениями (иногда до степени офтальмопареза) и диффузной мышечной слабостью и утомляемостью, обычно нерезко выраженными. Тяжелая форма. Признаки болезни проявляются уже с момента рождения. Страдают глазодвигательные, бульбарные, дыхательные группы мышц, поражаются также мышцы конечностей и туловища. Часто бывают дыхательные нарушения. Ребенок отстает в моторном развитии. Обращают на себя внимание атрофии и гипотрофии мышц при нормальных или слегка сниженных сухожильно-надкостничных рефлексах. В дальнейшем у части детей может развиваться сколиоз. Конгенитальный миастенический синдром, подобный синдрому Ламберта-Итона. Проявляет себя с момента рождения выраженной гипотонией, слабостью рук и ног. Характерны также бульбарные нарушения. В дальнейшем наступает задержка не только моторного, но и психического развития. Выявляется интересный электрофизиологический феномен: быстрая 19 стимуляция вызывает повышение амплитуды М-ответа на пятый импульс (подобно миастеническому синдрому Ламберта-Итона), медленная стимуляция приводит к падению амплитуды. Использование 3,4 диаминопиридина приводит к улучшению нервно-мышечной проводимости (по данным ЭНМГ), но, к сожалению, дает лишь небольшой клинический эффект. Конгенитальная миастения с мальформациями лица. Редкий синдром, описанный у лиц еврейской национальности, проживающих на территории Ирака и Ирана. Проявляется птозом без нарушения подвижности глазных яблок, слабостью мышц лица, дизартрией, слабостью жевания. Все это сопровождается врожденными аномалиями развития лица: нижнечелюстной прогнатизм, высокое готическое небо, удлиненные размеры лицевого черепа. Электромиография выявляет декремент мышечного ответа только у части больных. Для лечения используется ингибиторы холинэстеразы. Течение данного синдрома стационарное и доброкачественное. МИАСТЕНИЧЕСКИЕ КРИЗЫ. При миастении могут наступать внезапные и резкие ухудшения нервномышечной передачи с развитием выраженной мышечной слабости вплоть до обездвиженности. Эта так называемые кризы. Они могут быть обусловлены нехваткой ацетилхолина (тогда это называется миастенический криз) или его избытком (холинэргический криз). Иногда один криз может сочетать в себе признаки миастенического и холинэргического. Миастенический криз, как уже говорилось, вызван абсолютным (снижением количества) или относительным (снижением чувствительности рецепторов) недостатком ацетилхолина. Частота кризов при миастении колеблется от 12 до 27%. Провоцирующими факторами могут быть различные инфекции, физические и эмоциональные перегрузки, операции, прием препаратов, ухудшающих нервно-мышечную передачу (седативные, транквилизаторы, β-адреноблокаторы, аминогликозиды). Примерно в 25% всех 20 случаев причины кризов так и остаются неизвестными. В.С.Лобзин предложил подразделить миастенические кризы на генерализованные (легкие и тяжелые) и парциальные. Легкий генерализованный миастенический криз. Проявляется внезапно наступившим усилением мышечной слабости, не достигающим однако, выраженной степени. Сознание сохранено, нарушения дыхательной и сердечной деятельности незначительны. Газовый состав крови не изменен. Артериальное давление стабильно. Тяжелый генерализованный миастенический криз. Характеризуется внезапным и быстрым развитием выраженной слабости мышц туловища и конечностей, прогрессирующими бульбарными и дыхательными нарушениями. В ряде случаев наступает угнетение сознания. При не оказанной во время помощи возможен летальный исход. Парциальный миастенический криз. При его развитии изолированно нарушается только дыхательная или сердечная деятельность. Он может протекать в виде трех вариантов: 1) Миастенический сердечный криз. Развивается, в основном, в ночное время. Внезапно возникает тахикардия, давящее чувство в области груди. Падает артериальное давление, при дальнейшем развитии возможна остановка сердца. 2) Парциальный дыхательный криз, вызванный поражением межреберных мышц и диафрагмы. Проявляется нарастающими признаками дыхательной недостаточности вследствие слабости дыхательной мускулатуры. 3) Парциальный дыхательный криз, вызванный бульбарными нарушениями. Поражаются мышцы гортани и глотки, возникает закупорка верхних дыхательных путей слизью и слюной, сужение голосовой щели. Дыхательные нарушения при этом носят вторичный характер. 21 Значительно реже встречается холинэргический криз (в среднем, у 1% больных миастенией). Его развитие связано, в основном, с передозировкой ингибиторов холинэстеразы. Он тоже проявляется нарастающей мышечной слабостью, бульбарными и дыхательными нарушениями, но темп развития его более медленный по сравнению с миастеническим. В силу того, что антихолинэстеразные препараты действуют еще и на мускарин- и никотинчувствительные рецепторы, холинэргический криз имеет ряд признаков, позволяющих отличить его от миастенического: - мускариновые эффекты: схваткообразные боли в животе, усиление бронхиальной секреции, повышенное слезо- и слюнотечения, тошнота, диарея; - никотиновые эффекты: фибрилярные и фасцикулярные подергивания мышц, судороги. Все это может сопровождаться сильным психомоторным возбуждением. Кризы являются грозным и опасным осложнением миастении, их развитие может привести к смерти больного. ДИАГНОСТИКА. Предположить миастению можно на основании характерных клиникоанамнестических признаков, описанных выше. Диагноз подтверждается проведением следующего ряда диагностических тестов: 1. Механические тесты. Основаны на выявлении патологической слабости и утомляемости мышц при повторных движениях. Сила оценивается по 6-бальной шкале: нормальная - 5 балов; преодоление мышцей значительного дополнительного сопротивления – 4; полный объем активных движений без дополнительного сопротивления со стороны обследующего –3; мышца выполняет свою функцию после устранения силы тяжести – 2; наличие минимальных движений или только сокращения мышцы при напряжении – 1; полное отсутствие всяких движений –0. Способы провоцирования слабости 22 могут быть совершенно различными. Можно попросить ребенка моргать с усилием или пристально смотреть на точку, поднятую выше уровня глаз. Это способствует выявлению патологической утомляемости глазных мышц. Для оценки состояния мышц конечностей ребенку следует сжимать и разжимать кисти рук, приседать без помощи рук. Быстрое нарастание слабости конечностей на 2 и более баллов расценивается как положительная проба на миастению. В тех случаях, когда ребенок не может четко сформулировать свои жалобы (двоение, усиление патологической утомляемости мышц после физической нагрузки и др.), не умеет читать или еще не разговаривает, учитываются данные возможной повышенной утомляемости на основании рассказов родственников и людей, имеющих постоянный или длительный контакт с этими детьми. Нами были предложены механические тесты, направленные на выявление патологической мышечной слабости у детей младшего возраста: 1) проба на двоение: ребенку с предполагаемым двоением предлагаем взять игрушку. Затем просим его рассматривать цветные картинки, находящиеся вблизи и вдалеке от него. Через некоторое время вновь предлагаем взять игрушку. При возникновении (усилении) двоения, ребенок не может сразу взять ее (промахивается); 2) проба на отнимание игрушки: попытка забрать у ребенка прижатую к груди игрушку вызывает его сопротивление. Резкое уменьшение мышечного сопротивления при третьей - четвертой попытке расценивается как повышенная утомляемость мышц рук. 2. Фармакологические тесты. Они основаны на свойствах различных лекарственных средств облегчать или угнетать нервно-мышечную проводимость. Соответственно и диагностика базируется на улучшении или ухудшении состояния больного после их приема. 23 Основная группа – пробы с антихолинэстеразными препаратами. Разрушая холинэстеразу, они увеличивают количество ацетилхолина в синаптической щели, что приводит к возбуждению большего количества постсинаптических рецепторов и облегчает передачу нервного импульса. Используются для этого ингибиторы холинэстеразы короткого действия. В странах СНГ – это проба с прозерином, за рубежом – с тензилоном (эдрофониумом). Прозерин в виде 0,05% раствора вводят подкожно в возрастной дозировке (табл.1). Таблица 1. Дозировка прозерина для проведения миастенического теста. Возраст Доза 0,05% р-ра прозерина Новорожденные и дети грудного возраста 0,018 мл/кг 1-5 лет 0,016 мл/кг 6-10 лет 0,014 мл/кг 11-14 лет 0,012 мл/кг взрослые 1,5 - 2 мл Оценивают мышечную силу до и через 30 минут после введения. Проба считается положительной при регрессе миастенических нарушений (в зависимости от степени улучшения состояния выделяют резко положительную, положительную, слабоположительную, сомнительную и отрицательную пробы). Иногда при отрицательной прозериновой пробе (чаще это глазная форма, хотя резистентность к прозерину может быть и при других формах), используются препараты, ухудшающие нервно-мышечную проводимость. У больных миастенией, как правило, к ним повышенная чувствительность. 3. Электрофизиологические электрофизиологических тестов тесты. Наибольшую имеет ценность из стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ). Тестирование нервно-мышечной передачи 24 проводится методом ритмической стимуляции двигательного нерва с частотой от 2 до 40 в сек. Оценивается степень уменьшения (декремент) амплитуды пятого М ответа по отношению к первому по формуле: Д= 100 - А5/ А1 х 100%, где Д - величина декремента в процентах, 100 - амплитуда первого М- ответа, принятая за 100%, А1- амплитуда первого М- ответа, А5 - амплитуда пятого М- ответа. Признаком нарушения нервно-мышечной передачи считается наличие декремента амплитуды М - ответа более 10%. Иногда сочетают между собой фармакологические и электрофизиологические тесты (проведение ЭНМГ до и после введения прозерина). Для уточнения характера патологических процессов в вилочковой железе используют визуализирующие методы исследования. Чаще это рентгеновская компьютерная или магнитнорезонансная томография, реже пневмомедиастинография. По данным некоторых исследователей (М.И.Кузин, Б.М.Гехт, 1996), последняя имеет более высокую диагностическую ценность. Значение имеет также определение антител к рецепторам ацелилхолина (выявляется у 70-90% больных), к скелетным мышцам (у 20-50% больных), рецепторам тирозин-киназы (эти методы распространены в основном за рубежом). В ряде случаев у больных миастенией имеется сопутствующая патология щитовидной железы (по данным наших исследований - до 24%). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Диагностика миастении вызывает определенные затруднения. Ошибки при постановке первичного диагноза у детей и подростков достигают 82,7-91%. Нами, совместно с руководителем Республиканского миастенического центра 25 Е.Н.Пономаревой были проанализированы случаи ошибочной диагностики у 67 больных миастенией с началом болезни в детском и подростковом возрасте. Большинство ошибочных диагнозов приходилась на энцефалиты или арахноидиты - 17 (25,4%). Вторыми по числу ошибочных диагнозов стояли невроз и последствия перенесенной нейроинфекции - по 11 (16,4%) больных. Далее следовали рассеянный склероз (9; 13,4%), миодистрофия (6; 8,9%) и др. болезни – 13 (19,5%). На основании этих данных была разработана таблица дифференциальной диагностики миастении с наиболее часто встречающимися ошибочными нозологическими формами (табл. 2). ЛЕЧЕНИЕ. Лечение миастении патогенетическое. Первое можно разделить направлено на на симптоматическое улучшение и нервно-мышечной передачи в синапсе, второе – на ликвидацию аутоиммунного процесса, лежащего в основе миастенических нарушений (как консервативным, так и оперативным способами). I.Симптоматическая терапия. Улучшить передачу в нервно-мышечном синапсе можно за счет увеличения количества ацетилхолина и удлинения срока его пребывания в синаптической щели. Достигается это назначением антихолинэстеразных препаратов (АХЭП), которые, разрушая холинэстеразу, препятствуют распаду ацетилхолина. Стандартных схем лечения АХЭП не существует. Важно подобрать оптимальный препарат и выработать режим его применения (дозировку и частоту приема). Оптимальной является минимальная доза АХЭП, оказывающая максимальный эффект без выраженных побочных реакций. Начинают лечение с самой малой дозы и частоты (в зависимости от длительности действия АХЭП), постепенно увеличивая дозу до оптимальной. Основные АХЭП, используемые при лечении миастении: 26 Прозерин (неостигмина бромид, простигмин). Антихолинэстеразный препарат с длительностью действия до 2-3 часов. Выпускается как в пероральной, так и парентеральной форме в виде таблеток по 15 мг и ампул 1 мл 0,05% раствора. В связи с коротким и сильным действием используется для диагностики миастении, купирования острых ситуаций (инъекционная форма), реже – в качестве постоянной терапии (инъекционная и таблетированная формы). Лечебная дозировка соответствует диагностической. Калимин (пиридостигмина бромид, местинон) - АХЭП, наиболее широко используемый как в нашей стране, так и за рубежом. Также имеет пероральную и парентеральную формы выпуска: таблетки 60 мг, ампулы 0,5% раствора по 1мл. Длительность действия от 4 до 8 часов (в среднем 5-6 часов). Начинает действовать через 60 минут после приема внутрь, поэтому последующая доза принимается за 30 минут до окончания действия предыдущей. Основной препарат для базисного лечения миастении. Начальная доза 15-30 мг 3-4 раза в день, максимальная может достигать 120 мг каждые 3 часа. Дальнейшее наращивание дозы клинического эффекта не дает, но значительно увеличивает количество побочных эффектов. Оксазил (амбенония хлорид, мителаза) - препарат с длительностью действия 5-10 часов и началом действия через 0,5-1,5 часа после приема внутрь. Выпускается в виде таблеток по 1, 5 и 10 мг. Его особенность преимущественное действие на мышцы туловища. Средняя суточная доза у детей 1-2 лет – 1-2 мг/сут., 2-5 лет – 2-3 мг/сут., 6-10 лет – 3-5 мг/сут., 11-14 лет – 5-7 мг/сут., старше 14 лет - 7-10 мг/сут. Первоначально дается минимальная доза, которую затем постепенно увеличивают на 1 мг до оптимальной. В настоящее время при миастении используется редко. Убретид (дистигмина бромид) - антихолистеразный препарат длительного действия. Выпускается в виде таблеток по 5 мг и раствора, содержащего 1 мг в 1 мл. Продолжительность действия от 24 до 72 часов. Использование данного препарата при миастении у детей нежелательно, 27 поскольку состояние больных может меняться в зависимости от нагрузки несколько раз за сутки и тогда возникает угроза передозировки. Дополнительно к АХЭП можно назначать другие препараты, улучшающие нервно-мышечную проводимость. Нейромидин (ипидакрин) – обратимый ингибитор холинэстеразы и блокатор калиевых каналов. Выпускается в таблетках по 20 мг. Дозировка у детей 1 – 1,5 мг/кг в сутки, деленная на 2-3 приема. Лечение курсовое (1-1,5 месяца) на фоне приема классических АХЭП. Препараты калия (улучшают синтез и экскрецию ацетилхолина). Оптимальным является хлорид калия в дозе до 3,0 г в сутки, спиронолактон (вызывает задержку К в организме за счет подавления активности альдостерона) в дозе 2-3мг/кг в сутки. Некоторый эффект дает диета, богатая калием – печеный картофель, курага, бананы и др. II. Патогенетическая терапия. К ней относятся: 1. Иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидная цитостатическая 2. Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения. 3. Плазмаферез 4. Тимэктомия Иммуносупрессивная терапия. Наибольшее распространение в качестве иммунорегуляторов получили кортикостероиды. Чаще используют преднизолон (преднизон) в дозе 1-1,5 мг/кг через день в утренние часы. Оптимальным является постепенное наращивание дозы, начиная примерно с ¼ от рассчитанной (при назначении сразу максимального количества гормонов в первые недели приема возможно ухудшение состояния). При недостаточном эффекте или при тяжелом состоянии больного преднизолон назначается ежедневно, чередуя максимальную дозу в 1-й день и примерно половину от нее 28 – во второй. После достижения эффекта (при ежедневном приеме – это компенсация бульбарных и дыхательных нарушений) отменяется сначала половинная доза, а затем более медленно – максимальная. Длительность приема гормональной терапии от 3 до 6 месяцев. Общие принципы отмены глюкокортикостероидной терапии хорошо сформулированы проф. Н.Ф.Сорокой в работе «Глюкокортикостероидные гормоны в терапевтической практике» (2000): «В разных литературных источниках можно найти десятки схем снижения дозы глюкокортикостероидов при достижении терапевтического эффекта. Они все разные, и врачу нелегко выбрать наилучшую рекомендацию. Не стоит из этого делать проблему. Необходимо знать общие принципы снижения, а остальное, как говорят, дело техники. Общие подходы к снижению дозы глюкокортикостероидных гормонов следующие: Чем выше исходная доза препарата, тем более быстрым темпом можно от нее «уходить». От высокой дозы «уходят» быстрее; достигнув средней дозы, темп снижения замедляется; при низкой дозе отмена препарата идет очень медленным темпом. Чем более длительное время больной принимал глюкокортикостероиды, тем медленнее следует «уходить» от их приема. Чем большую роль в патогенезе заболевания играет состояние функции коры надпочечников или эндокринной системы в целом, тем медленнее необходимо снижать дозу принимаемых глюкокортикостероидов. Чем быстрее склонны пациенты с конкретной патологией к развитию гормонозависимости, тем более медленным должен быть темп снижения дозы экзогенных глюкокортикостероидов. 29 Чем дольше больной принимал препарат с длительным периодом полувыведения, тем медленнее следует снижать суточную дозу». Иногда (при тяжелых состояниях) эффективна «пульс-терапия»: внутривенно вводится преднизолон в дозе 10-20 мг/кг в течение нескольких дней, после чего больной переводится на пероральный прием относительно небольшой дозы с последующей довольно быстрой отменой препарата. Для снижения побочных эффектов от приема кортикостероидов следует использовать диету с низким содержанием натрия и углеводов, высоким содержанием калия и белка. Цитостатики. Гормональная терапия не всегда приводит к улучшению состояния больного. Кроме того, могут быть противопоказания к ее назначению (стойкая артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелая форма сахарного диабета и др.). В таких случаях назначается цитостатическая терапия. Используется она с целью длительной иммуносупрессии у больных с относительно стабильным состоянием. Период от начала приема до начала действия препарата исчисляется месяцами. За некоторым исключением при миастении у детей практически не применяется. Азатиоприн (имуран). Начальная доза составляет 2,5-3 мг/кг в сутки, в дальнейшем – 1,5-2,5 мг/кг в сутки. Эффект наступает довольно поздно в сроки от 6 до 24 месяцев приема, имеется большое количество серьезных побочных эффектов: угнетение красного и белого кроветворения, поражение печени, повышение тератогенного риска. Возможно (у 20-30% больных) развитие таких симптомов, как тошнота, рвота, диарея. Относительным недостатком является высокая стоимость препарата. Часто назначается в качестве дополнительного средства при глюкокортикостероидной терапии. Циклоспорин А. Начальная доза 5 мг/кг в сутки, делится на два приема, в дальнейшем эта доза уменьшается. В отличие от азатиоприна эффект наступает быстрее (от 1 до 3-х месяцев). Обладает высокой нефротоксичностью и тератогенностью. Нельзя сочетать с приемом нестероидных 30 противовоспалительных средств. Оптимальный препарат при невозможности приема преднизолона. Также обладает относительно высокой ценой. Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения. Механизм основан на связывании циркулирующих цитокинов и подавлении продукции аутоантител. Доза составляет 200-400 мг/кг в сутки внутривенно в течение 2-5 дней. Преимуществом данного препарата является быстрый эффект и малое число побочных реакций, недостатком – опять же высокая стоимость и короткая длительность достигнутого эффекта. Используется, в основном, для купирования миастенических кризов. Плазмаферез. Обладает способностью быстро снижать уровень циркулирующих антител к ацетилхолиновым рецепторам, хотя положительный эффект отмечется и при серонегативной миастении. В среднем проводится 5-6 сеансов, интервал между сеансами составляет 2-5 дней, возможно и ежедневное проведение. Улучшение сохраняется в течение нескольких недель. Преимущество данного метода – быстрый эффект, недостатки – требует специального оборудования и обученного персонала, высокая стоимость проведения, и, по сравнению с введением человеческого иммуноглобулина, чаще встречаются различные осложнения. Используется для купирования резких ухудшений и в качестве предоперационной подготовки перед тимэктомией. Тимэктомия. Кардинальный метод лечения миастении, направленный на удаление источника аутоантител в организме. Максимальная эффективность – при проведении операции в течение первых пяти лет от начала заболевания. В дальнейшем, когда тимус теряет свою определяющую роль в аутоиммунном процессе, операция значительного улучшения состояния не приносит. Е.Н. Пономаревой с соавт. (1998) были сформулированы следующие показания и противопоказания к операции: 31 Показания к операции: 1) опухоль вилочковой железы; 2) прогрессирующее (злокачественное) течение миастении; 3) выраженная тенденция к генерализации. Противопоказания к операции: 1) злокачественная нерезектотельная тимома, метастазы; 2) тяжелые соматические заболевания; 3) высокие дозы АХЭП и кортикостероидов. ТЕРАПИЯ КРИЗОВ. Возникновение миастенического криза связано с недостататочным действием АХЭП, поэтому большинство авторов (Б.М.Гехт, В.С.Лобзин) с целью его купирования предлагают вводить внутримышечно или внутривенно 0,05% раствор прозерина в возрастной дозировке каждые 30 минут, но не более трех раз. При отсутствии эффекта – добавление кортикостероидов. По мнению других авторов (Е.Н.Пономарева) это нецелесообразно, поскольку при отсутствии эффекта от прозерина возникает необходимость интубации трахеи, а АХЭП вызывают гиперсаливацию и усиление бронхиальной секреции, что затрудняет в дальнейшем проведение ИВЛ. Кроме того, развитие криза зачастую связано с внезапным снижением чувствительности к ингибиторам холинэстеразы, и введение прозерина усиливает их побочные эффекты, не оказывая положительного действия на нервно-мышечную проводимость. Исходя из этого, они рекомендуют начинать лечение криза сразу с внутривенного введения преднизолона в больших дозах (пульс-терапия) с последующим переводом на пероральный прием. Методами выбора лечения криза также являются плазмаферез и внутривенный человеческий иммуноглобулин. Холинэргический криз встречается реже миастенического и обусловлен избытком АХЭП. Поэтому основным этапом его лечения является полная отмена АХЭП не менее чем на 2-3 дня, с одновременным назначением больших доз преднизолона. Возможно проведение плазмафереза. При необходимости 32 больному своевременно назначается ИВЛ. Подбор новой дозы АХЭП начинается после полной ликвидации мускариновых и никотиновых эффектов. В заключение приводим схемы выбора тактики лечения миастении у детей и подростков, разработанные совместно с руководителем республиканского миастенического центра Е.Н.Пономаревой (2000г.). 33 Таблица 2 Диагностические различия миастении и других заболеваний у детей и подростков Симптом Миастения 1 2 Чаще асимметричный, усиливающийся после нагрузки и к вечеру Птоз Поражение глазодвигательных мышц Поражаются наружные мышцы глаз без вовлечения внутренних; как правило, сопровождается, как правило множественной (во всех направлениях) диплопией. Симптомы не Последствия перенесенной нейроинфекции 3 4 5 Сопровождается Носит Возникает за счет другими изолированный поражения III симптомами характер без пары черепных поражения ЦНС признаков нервов и органического симпатических поражения центров глазодвигательиннервации ных нервов, чаще (сегменты С8в виде Th1), блефароспазма сопровождается другими симптомами поражения ЦНС Наблюдается при Чаще в виде Резидуальные поражении блефароспазма; явления, определенного возможны проявляющиеся в глазодвигательистерические виде поражения ного нерва в реакции с четкой III, IV, VI пар сочетании с фиксацией взора, черепных нервов другими призна- трубчатым в различных ками поражения зрением и др. комбинациях. ЦНС Энцефалит Невроз Рассеянный склероз 6 Птоз за счет поражения III пары черепных нервов, обычно носит преходящий характер; не встречается в изолированном виде Чаще поражаются мышцы, иннервируемые III парой черепных нервов (больше страдает m.Rectus medialis). Нередко сочетается с межъядерной офтальмоплегией. Миодистрофия и амиотрофия 7 Наблюдается при глазных и офтальмофарингеальной формах миодистрофий, как правило симметричен. Динамика симптома в течение суток отсутствует Поражение наружных глазодвигательных мышц носит симметричный характер. Двоение отсутствует 34 1 2 укладываются в рамки поражения конкретного глазодвигательного нерва Является Слабость круговых мышц характерным признаком, глаз усиливается при моргании Бульбарные расстройства Проявляются расстройством голоса (вплоть до афонии), нарушением глотания, смазанностью речи. Возможны нарушения жевания. Может проявляться изолированным симптомом каждого из них Двигательные нарушения Проявляются патологической утомляемостью, иногда 3 4 Наблюдается при Практически не сопутствующем встречается поражении VII пары черепных нервов 5 6 Возникает за счет недостаточности VII пары черепных нервов Наблюдается редко, чаще односторонняя за счет поражения VII пары черепных нервов 7 Наблюдается при глазной и офтальмофарингеальной формах; чаще носит симметричный характер Наблюдаются при Возможны Возможны Встречаются При офтальмолокализации нарушения речи в дисфагия, редко. Речь носит фарингеальной процесса в виде логоневроза, дизартрия, скандированный форме области ствола афонии, обычно нерезко характер миодистроголовного мозга. расстройства выраженные и без фии наблюдается Характерны глотания по типу тенденции к дисфагия и дисфагия, «комка в горле». прогрессировадисфония в дисфония, Характерно нию сочетании с дизартрия. Могут повышение поражением быть рвотного наружных фибриллярные рефлекса. глазодвигательподергивания и Жевание не ных мышц атрофия нарушено языка.Расстройства жевания практически не встречаются Проявляются Обычно носят Обычно в виде Проявляются в Характеризуютцентральными демонстративпирамидной виде поражения ся вялыми парезами с ный характер, недостаточности пирамидной парезами с повышением проявляются без системы, атрофиями 35 1 Вестибулярномозжечковые расстройства 2 постоянной слабостью мышц, нарастающей при физической нагрузке и восстановлением силы после отдыха. Характерны сохранность сухожильнонадкостничных рефлексов и отсутствие патологических рефлексов. Возможна легкая гипотрофия мышц Не встречаются 3 мышечного тонуса по спастическому типу, повышением сухожильнонадкостничных рефлексов и появлением патологических рефлексов 4 5 псевдопарезами в прогрессировавиде моно, пара, ния три и тетрапареза с сохранением мышечного тонуса и нормальных сухожильнонадкостничных рефлексов. 6 часто сочетается с мозжечковыми нарушениями и характеризуются повышением глубоких сухожильнонадкостничных рефлексов, появлением патологических рефлексов, дистоничным мышечным тонусом и различными видами дрожания (интенционный, рубральный гемитремор, гемибализм и др.) Встречаются при Носят Не носят Встречаются поражении демонстративвыраженного часто, в том числе мозжечка, ный характер, не характера, не на начальных мозжечковх сопровождаются имеют тенденции стадиях путей, лабиринта, объективными к прогрессирова- заболевания, VIII пары признаками нию сочетаются с черепных нервов. поражения ЦНС и поражением Сопровождане пирамидного ются другими подтверждаются пути, нередко лабораторно- 7 мышц, при миодистрофиях могут сочетаться с псевдогипертрофиями. Наблюдается утрата или снижение сухожильнонадкостничных рефлексов Не встречаются (за исключением болезни РуссиЛеви). 36 1 2 Чувствительные Не характерны нарушения 3 симптомами поражения ЦНС Зависят от локализации процесса, носят проводниковый характер Связь развития клинической картины болезни с сопутствующими инфекционными заболеваниями Развитие клинической картины через 12 недели после острого периода предшествующей инфекции (носит провоцирующий характер) Возникновение первых симптомов после стресса Характерно, Нет особенно в пубертатном и постпубертатном периоде Прогредиентное Острое начало, и прогредиентно- прогредиентное течение с Течение заболевания Развитие клинической картины на пике инфекционного процесса или сразу после острого периода 4 инструментальными методами обследования Нарушение чувствительности не соответствуют анатомофизиологическим данным 5 чаще по проводниковомут ипу, редко носят выраженный характер. Нет Развитие очаговой неврологической симптоматики, которая не исчезает после острого периода инфекции Является характерным признаком Нет Носит индивидуальный характер, Клинические проявления носят стойкий 6 гиперкинезами 7 Перестезии, дистальная гиперестезия, преимущественное нарушение вибрационной чувствительности Инфекция носит провоцирующий характер. При остром диссеминированном энцефаломиелите клиническая картина может развиваться на высоте лихорадочного периода Редко (стресс носит провоцирующий характер) Не встречаются при первичных мышечных дистрофиях. Нарушения по дистальному типу при невральных амиотрофиях Четкой связи нет; возможна декомпенсация текущего процесса Процесс всегда прогрессирующий (воз- Прогрессирующее для большинства Нет 37 1 Механические тесты на выявление патологической мышечной утомляемости Прозериновый тест Электронейромиография Изменение состояния после приема седативных препаратов 2 ремиттирующее у большинства больных. Характерны ремиссии 3 последующим регрессом симптомов, нередко остаточными явлениями Резкое и Отрицательные патологическое усиление слабости при повторных движениях; восстановление силы после короткого отдыха Положительный Отрицательный Выявляется блок на уровне синапса. Декремент амплитуды первого и пятого мышечного ответа не менее 10% Резкое ухудшение 4 заметно связанный с эмоциональными факторами 5 характер без тенденции к прогрессированию 6 можны прогредиентные и прогредиентноремиттирующие варианты течения) 7 миодистрофий, хотя возможно и стационарное течение (особенно при врожденных формах) Отрицательные Отрицательные Отрицательные (демонстративное усиление слабости, не подтверждающееся обследованием нервной системы) Возможно некоторое усиление слабости. Отдых не дает значительного восстановления силы Отрицательный Отрицательный Отрицательный Отрицательный Специфических изменений нет Специфических изменений нет Выявляется первичный мышечный, невральный или спинальный уровень поражения Не изменяется Возможно некоторое Не изменяется субъективное улучшение за счет повышения эмоционального фона Данные зависят Изменения от локализации отсутствуют процесса. При двигательных нарушениях выявляется надсегментарный уровень поражения Не изменяется Значительное улучшение 38 Таблица 3 Выбор терапии при миастении у детей и подростков Препараты и методы воздействия 1 Антихолинэстеразные препараты (АХЭП) Глюкокортикостероидные препараты (ГКС) АХЭП + ГКС Цитотоксические иммунодепрессанты Контроль Показания Противопоказания Осложнения 2 Диагностика миастении; генерализованная форма со стационарным течением и минимальными клиническими проявлениями, хорошей реакцией на АХЭП; глазная и скелетномышечная формы Все формы с прогрессирующим течением заболевания; плохая и неполная компенсация на прием АХЭП; миастенический и холинэргический кризы 3 Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, спастический колит 4 Тошнота, рвота, боли в животе, диаррея, гиперсаливация, усиление секреции бронхиальных желез, гипергидроз, фибрилярные и фасцикулярные подергивания мышц, судороги 5 ЭНМГ, ЭКГ, профиль системного артериального давления, внутриглазное давление Язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки, остеопороз, нефрит, психоз, тяжелая форма сахарного диабета, глаукома, недостаточность кровообращения III cт., ветряная оспа ЭНМГ, общий анализ крови, уровень калия и глюкозы в сыворотке крови Недостаточная реакция на АХЭП; все формы миастении (преимущественно генерализованная) с прогрессирующим течением; глоточнолицевая форма Все формы миастении с недостаточным эффектом от гормональной терапии и сочетания АХЭП с глюкокортикоидами; противопоказа- Смотри выше Головные боли, головокружение, артериальная гипертензия, синдром Кушинга, стероидный диабет, снижение сопротивляемости к инфекциям, ульцерогенное действие на желудочнокишечный тракт, гипернатриемия, гипокалиемия и др. Смотри выше Артериальная гипертензия, тошнота, рвота, диаррея, угнетение кроветворения, поражение печени, почек, повышение подверженности ЭНМГ, общий анализ крови и мочи, печеночные ферменты, калий, мочевина в сыворотке крови; Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, тяжелые заболевания печени и почек Смотри выше 39 1 2 ния к гормональной терапии Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения Все формы миастении с недостаточным эффектом от АХЭП и гормональной терапии, миастенический криз Плазмаферез Миастенический криз,подготовка к операции и ранний посттим эктомический период Опухоль тимуса; прогрессирующее или злокачественное течение; склонность к генерализации Тимэктомия 3 5 профиль системного артериального давления Тяжелый системный Повышение ЭНМГ, общий ответ или температуры тела, анализ крови и анафилактичестошнота, рвота, боль мочи кий шок на ввев спине, пояснице, ЭКГ дение препарата в кожный зуд, анамнезе анафилактический шок, парентеральные инфекции Парентеральные ЭНМГ, общий инфекции анализ крови и мочи, белки сыворотки, электролиты Нерезектатильная тимома с метастазами; применение больших доз АХЭП и глюкокортикоидов (индивидуально), тяжелые сопутствующие инфекционные заболевания 4 инфекционным заболеваниям Возможное ухудшение состояния в раннем посттимэктомическом периоде ЭНМГ, дыхание, глотание, сердцебиение 40 УТВЕРЖДАЮ Руководитель учреждения, в котором проведено внедрение М.П. "____"_______________20___г. АКТ О ВНЕДРЕНИИ 1. Наименование предложения для внедрения: Миастения у детей и подростков 2. Кем предложено: Белорусская медицинская академия последипломного образования: 220714, г.Минск, ул. Бровки, 3; Л.В.Шалькеви 3. Источник информации: Инструкция по применению 4. Где и когда начато внедрение: ___________________________________ ________________________________________________________________ (наименование учреждения, дата начала внедрения) 5. Общее количество наблюдений: 6. Результаты применения метода за период с _________ по___________ Положительные (к-во наблюдений)______________________________ Отрицательные (к-во наблюдений)_______________________________ 7. Эффективность внедрения _____________________________________ 8. Замечания предложения:________________________________________ _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ Дата _____________ Ответственный за внедрение:__________________ (Ф.И.О., должность, подпись) 41

В результате этого развивается патологическая утомляемость и слабость скелетной мускулатуры, мутации в белках нервно-мышечных соединений могут приводить к развитию врожденных миастенических синдромов.

Что это такое?

Миастения – это довольно редко встречающееся заболевание аутоиммунного типа, характеризующееся слабостью и вялостью мышц. При миастении происходит нарушение связи между нервными и мышечными тканями.

Официальное научное название данного недуга звучит так – myasthenia gravis pseudoparalitica, что на русский язык переводится как астенический бульбарный паралич. В медицинской российской терминологии широко употребляют понятие “миастения Гравис”.

Причины миастении

На сегодняшний день специалисты не имеют четких сведений о том, что именно провоцирует возникновение у человека симптомов миастении. Миастения является аутоиммунным недугом, ведь в сыворотке больных обнаруживаются множественные аутоантитела. Врачи фиксируют определенное количество семейных случаев миастении, однако доказательств влияния наследственного фактора на проявление болезни нет.

Достаточно часто миастения проявляется параллельно с гиперплазией либо опухолью вилочковой железы. Также миастенический синдром может возникнуть у больных, которые жалуются на органические заболевания нервной системы, полидерматомиозит, онкозаболевания.

Чаще миастенией болеют представительницы женского пола. Как правило, проявляется болезнь у людей в возрасте 20– 30 лет. В целом заболевание диагностируется у пациентов в возрасте от 3 до 80 лет. В последние годы специалисты проявляют существенный интерес к данному заболеванию ввиду высокой частоты проявления миастении у детей и молодых людей, что приводит к последующей инвалидизации. Впервые данный недуг был описан более столетия тому назад.

Патогенез

В механизме развития миастении играют роль аутоиммунные процессы, обнаружены антитела в мышечной ткани и вилочковой железе. Часто поражаются мышцы век, появляется птоз, который варьирует по степени выраженности в течение дня; поражаются жевательные мышцы, нарушается глотание, изменяется походка. Больным вредно нервничать, так как это вызывает боль в груди и одышку.

Провоцирующим фактором может являться стресс, перенесённая ОРВИ, нарушение функции иммунной системы организма ведёт к образованию антител против собственных клеток организма - против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечных соединений (синапсов). По наследству аутоиммунная миастения не передаётся.

Чаще всего заболевание проявляется во время переходного возраста у девочек(11-13 лет),реже встречается у мальчиков в этом же возрасте. Все чаще выявляется заболевание у детей дошкольного возраста (5-7 лет).

Классификация

Это заболевание у всех развивается по-разному. Чаще всего начинается миастения со слабости глазных и лицевых мышц, потом это нарушение переходит на мышцы шеи и туловища. Но у некоторых людей присутствуют только некоторые признаки заболевания. В соответствии с этим существует несколько видов миастении.

1. Глазная форма характеризуется поражением черепно-мозговых нервов. Первым признаком этого является опущение верхнего века, чаще всего сначала с одной стороны. Больной жалуется на двоение в глазах, затруднения в движении глазными яблоками.
2. Бульбарная форма миастении – это поражение жевательных и глотательных мышц. Кроме нарушения этих функций, у больного меняется речь, голос становится тихим, гнусавым, наблюдаются трудности в произношении некоторых звуков, например, «р» или «б».
3. Но чаще всего встречается генерализованная форма заболевания, при которой сначала поражаются мышцы глаз, потом процесс распространяется на шею, верхние и нижние конечности. Особенно часто поражаются бедра и мышцы рук, больному сложно подниматься по лестнице, удерживать предметы. Опасность такой формы заболевания в том, что слабость распространяется на дыхательные мышцы.

Симптомы

К сожалению, чаще всего миастению диагностируют уже в тех случаях, когда заболевание протекает несколько лет подряд и переходит в запущенную форму. По этой причине любую необъяснимую усталость, вялость мышц, резко нарастающую при повторяющихся движениях слабость необходимо расценивать как возможный симптом миастении до тех пор, пока этот диагноз не будет полностью опровергнут.

К ранним симптомам относятся:

• нарушение глотания,
• затруднения при пережевывании твердой пищи вплоть до отказа от еды,
• при разговоре – «затухание голоса»,
• быстрая утомляемость при расчесывании, подъеме по лестнице, обычной ходьбе,
• появление шаркающей походки,
• опущение век.

Наиболее часто поражаются глазодвигательные, мимические, жевательные мышцы, а также мускулатура гортани и глотки. Следующие пробы помогают выявить скрыто протекающую миастению:

• Если пациента попросить быстро открывать и закрывать рот в течение 30 секунд, то здоровый человек сделает около 100 движений, а страдающий миастенией – меньше.
• Лечь на спину, приподнять голову и удерживать ее в таком положении 1 минуту, смотря при этом на свой живот.
• Вытянуть руки и постоять так 3 минуты.
• Сделать 15–20 глубоких приседаний.
• Быстро сжимать и разжимать кисти – у больного миастенией это зачастую вызывает опущение век.

Локальная форма миастении характеризуется проявлением мышечной слабости определенной группы мышц, а при генерализованной форме в процесс вовлекаются мышцы туловища или конечностей.

Миастенический криз

Как показывает клиническая практика, миастения является прогрессирующим заболеванием, а значит под воздействием тех или иных факторпараличов (внешней среды или причин эндогенного характера) степень и тяжесть симптомных проявлений болезни может нарастать. И даже у больных с легкой формой миастении может случиться миастенический криз.

Причиной этого состояния могут стать:

• травмы;
• стрессовые состояния:
• любые инфекции острого характера;
• прием медицинских препаратов с нейролептическим или транквилизирующим эффектом;
• хирургические вмешательства в организм и проч.

Симптоматика проявляется тем, что сначала появляется двоение в глазах. Затем больной ощущает внезапно нарастающий приступ мышечной слабости, двигательная активность мышц гортани снижается, что приводит к нарушению процессов:

• голосообразования;
• дыхания и глотания;
• усиливается слюноотделение и учащается пульс;
• могут расшириться зрачки, возникнуть тахикардия и наступить полный паралич без потери чувствительности.

Развитие острой недостаточности поступления кислорода в мозг могут привести к прямой угрозе жизни, поэтому в срочном порядке необходимо проведение реанимационных мероприятий.

Диагностика

Для того чтобы поставить правильный диагноз больному назначают комплексное исследование, так как клиническая картина миастении может быть схожей с другими заболеваниями. Основными методами диагностики выступают:

1. Развернутые биохимические анализы крови на выявление антител;
2. Электромиография – исследование, во время которого можно оценить потенциал мышечных волокон при их возбуждении;
3. Генетический скрининг, который проводится для выявления врожденной формы миастении;
4. Электронейрография – исследование, позволяющее оценить скорость передачи нервных импульсов к мышечным волокнам;
5. МРТ – при помощи данного исследования можно заметить даже самые незначительные признаки гиперплазии вилочковой железы;
6. Тест на мышечную утомляемость – пациента просят быстро открывать и закрывать несколько раз рот, махать руками и ногами, сжимать и разжимать кисти, приседать. Главным синдромом миастении является появление нарастающей мышечной слабости при повторении этих движений.
7. Прозериновая проба – больному подкожно вводят прозерин, после чего ждут до получаса, а затем оценивают результат. Больной миастенией чувствует значительное улучшение своего состояния, а спустя несколько часов клинические симптомы возобновляются с прежней силой.

Как лечить миастению?

При тяжелом течении миастении показано удаление вилочковой железы в ходе оперативного вмешательства. К самым эффективным медикаментам, успешно применяемым для снятия симптомов заболевания, относят прозерин и калинин. Наряду с ними используют лекарственные средства, повышающие иммунитет, и ряд других медикаментов, улучшающих самочувствие пациента. Важно помнить, что чем раньше начато лечение, тем эффективнее оно будет.

На первой стадии заболевания в качестве симптоматической терапии применяют антихолинэстеразные препараты, цитостатики, глюкокортикоиды и иммуноглобулины. Если причиной миастении является опухоль, то проводится операция по её удалению. В тех случаях, когда симптомы миастении быстро прогрессируют, показана экстракорпоральная гемокоррекция, позволяющая очистить кровь от антител. Уже после первой процедуры больной отмечает улучшение состояния, для более стойкого эффекта лечение проводят несколько дней.

К новым, эффективным методам лечения относится криофорез – очищение крови от вредных веществ под воздействием низких температур. Процедура проводится курсом (5–7 дней). Преимущества криофореза перед плазмофорезом очевидны: в плазме, которая возвращается к пациенту после очистки, сохраняются все полезные вещества в неизменном виде, что помогает избежать аллергических реакций и вирусного заражения.

Также к новым методам гемокоррекции, применяемым в лечении миастении, относится каскадная плазменная фильтрация, при которой очищенная кровь, пройдя через нанофильтры, возвращается к пациенту. Уже после первых минут проведения процедуры больной отмечает улучшение самочувствия, полный курс лечения миастении требует пяти-семи дней.

К современным методам лечения миастении относится также и экстракорпоральная иммунофармакотерапия. В рамках проведения процедуры из крови больного выделяют лимфоциты, которые обрабатываются медикаментами и отправляются обратно в кровяное русло больного. Данная процедура при лечении миастении считается максимально эффективной. Она позволяет снизить активность иммунной системы, уменьшив продукцию лимфоцитов и антител. Подобная методика даёт стойкую ремиссию в течение года.

Профилактика миастении и её осложнений

Предотвратить заболевание нельзя, но можно сделать всё возможное для того, чтобы и с таким диагнозом жить полноценно.

1. Во-первых, контроль врача. Таких пациентов ведут неврологи. Помимо прописанной схемы лечения и систематического посещения невролога необходимо контролировать общее состояние (сахар крови, давление и т. п.), чтобы не допустить развития других заболеваний на фоне лечения миастении.
2. Во-вторых, стоит избегать чрезмерных нагрузок – физических и эмоциональных. Стрессы, тяжелая физическая работа, излишне активные виды спорта ухудшают состояние больных. Умеренная физзарядка, прогулки даже полезны.
3. В-третьих, стоит исключить пребывание на солнце.
4. В-четвертых, необходимо знать противопоказания для больных миастенией и строго их соблюдать.
5. В-пятых, строго соблюдать прописанную врачом схему лечения, не пропускать прием препаратов и не принимать лекарства больше, чем назначено лечащим врачом.

Врач обязан выдать перечень медикаментов, противопоказанных такому пациенту. В него входят препараты магния, миорелаксанты, транквилизаторы, некоторые антибиотики, мочегонные препараты за исключением верошпирона, который, наоборот, показан.

Не стоит увлекаться иммуномодулирующими препаратами и любыми успокоительными, даже теми, которые кажутся безопасными (например, валерьянка или настойка пиона).

Прогноз

Ранее миастения была тяжёлым заболеванием с высокой летальностью - 30-40 %. Однако при современных методах диагностики и лечения летальность стала минимальной - менее 1 %, около 80 % на фоне правильного лечения достигают полного выздоровления или же ремиссии. Заболевание является хроническим, но требует тщательного наблюдения и лечения.

Catad_tema Заболевания нервной системы у детей - статьи

МКБ 10: G70

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР366

Профессиональные ассоциации:

• Союз педиатров России

Утверждены

Союзом педиатров России ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

ГКС - глюкокортикостероиды

Термины и определения

Новые и узконаправленные профессиональные термины в настоящих клинических рекомендациях не используются

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миастения – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных (поперечнополосатых) мышц.

1.2 Этиология и патогенез

По современным представлениям, основой патогенеза миастении является аутоиммунная реакция, вызванная связыванием антителами ацетилхолиновых рецепторов (АХР) постсинаптических мембран поперечно-полосатой мускулатуры. Число этих рецепторов значительно снижено под воздействием этих аутоантител. В некоторых случаях при аутоиммунной миастении гравис (МГ) не выявляются антитела (АТ) к АХР, и такая форма получила название серонегативной миастении гравис (СН-МГ). Термин «серонегативная» является неточным по отношению к группе пациентов, включая детей, имеющих АТ класса IgG к мышечной специфической рецепторной тирозинкиназе (МуСК). Эта форма получила название МуСК-МГ. Хотя получены убедительные доказательства патогенности АХР АТ, патогенетическая роль МуСК АТ остается неясной. Могут выявляться и другие АТ, роль которых не установлена, в том числе к титину, рианодиновым рецепторам и внутриклеточному АХР-связанному протеину рапсину.

Механизм, запускающий выработку АТ, остается неизвестным. На роль вилочковой железы указывает сочетание АХР и лимфоидной гиперплазиии опухолей тимуса, а также эффективность тимэктомии. При МуСК-МГ если и выявляются, то лишь небольшие гистологические изменения тимуса. На наличие генетической предрасположенности указывает относительно часто наблюдающиеся клинические и электромиографические (ЭМГ) симптомы у родственников больного и часто встречающиеся отдельные группы антигенов главного комплекса тканевой совместимости человека (HLA).

Отмечается сочетание с другими аутоиммунными расстройствами, особенно с патологией щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз), ревматоидным артритом, красной волчанкой и диабетом. По данным некоторых исследователей злокачественные опухоли отмечались у 5% детей.

1.3 Эпидемиология

Миастения - заболевание относительно редкое, хотя существует достаточно оснований считать, что наблюдают его значительно чаще, чем считали ранее. Наиболее предрасположены к заболеванию лица с фенотипом HLA-B3, HLA-B8, HLA-DW3. Распространенность миастении составляет 0,5 – 5 случаев на 100 тыс. населения, однако в настоящее время имеется тенденция к увеличению числа больных и составляет 10 – 24 случая на 100 тыс. населения. Миастения может дебютировать в любом возрасте, начиная с раннего детства (чаще у девочек и в подростковом возрасте) и заканчивая глубокой старостью. Дети и подростки до 17 лет составляют 9-15% больных миастенией. В детском возрасте чаще встречается ювенильная форма миастении. Приблизительно у 5-20% младенцев (по данным разных источников), рожденных больными миастенией матерями, развивается транзиторная неонатальная миастения (ТНМ), обусловленная переносом через плацентарный барьер антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) от матери. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в 2-х возрастных категориях: 20-40 лет (в этот период чаще болеют женщины) и 65-75 лет (в этот период мужчины и женщины поражаются одинаково часто). Средний возраст начала болезни у женщин - 26 лет, у мужчин - 31 год.

1.4 Кодирование по МКБ-10

G70 – Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса: исключены: ботулизм (A05.1), транзиторная неонатальная Myasthenia gravis (P94.0)

G70.0 – Myasthenia gravis

G70.1 - Токсические нарушения нервно-мышечного синапса

G70.2 - Врожденная или приобретенная миастения

G70.8 - Другие нарушения нервно-мышечного синапса

G70.9 - Нарушение нервно-мышечного синапса неуточненное

1.5 Примеры диагнозов

• Миастения, генерализованная форма, прогрессирующее течение, средняя степень тяжести, достаточная компенсация на фоне АХЭП.
• Миастения, локальная (глазная) форма, стационарное течение, легкая степень тяжести, хорошая компенсация на АХЭП.
• Миастения, генерализованная форма с дыхательными нарушениями, прогрессирующее тяжелое течение с недостаточной компенсацией на АХЭП.

1.6 Классификация

Существует несколько классификаций миастении. Наиболее распространена в мире классификация по Оссерману (принята как международная в 1959г. в Лос-Анжелесе, модифицирована в 1971г. Оссерманом и Дженкиным).

Генерализованная миастения:

• Миастения новорожденных
• Врожденная миастения
• Доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией
• Семейная детская
• Юношеская миастения

Глазная миастения:

• Юношеская
• Взрослая

В.С. Лобзиным в 1960г. предложена классификация миастении по течению патологического процесса:

1 – острое начало с быстрым развитием симптомокомплекса и в дальнейшем медленное прогрессирование,

2 – острое начало, более длительное (от 3 месяцев до 1 года) развитие синдрома, течение с ремиссиями, но неуклонным прогрессирование,

3 – постепенное начало, медленное развитие на протяжении нескольких лет и последующее медленно прогрессирующее течение,

4 – начало с ограниченной группы мышц и медленное прогрессирование.

В 1965 г. А.Г. Пановым, Л.В. Довгелем и В.С. Лобзиным разработана классификация миастении по локализации патологического процесса с учетом нарушения витальных функций (нарушением дыхания и сердечной деятельности):

1 - генерализованная:

а) без нарушения витальных функций, б) с нарушением дыхания и сердечной деятельности;

2 - локальная:

а) лицевая форма (глазная, глоточно-лицевая), б) скелетно-мышечная форма: без нарушения дыхания и с нарушением дыхания.

Наиболее удобна для практического врача классификация, предложенная в 1965 г. Б.М. Гехтом. В ней учитывается характер течения заболевания, степень генерализации миастенического процесса, тяжесть двигательных расстройств и степень их компенсации на фоне ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), что помогает достаточно полно и точно сформулировать диагноз.

По характеру течения:

1. Миастенические эпизоды (однократный или ремиттирующее течение) – преходящие двигательные нарушения с полным регрессом (10-12%).

2. Миастенические состояния (т.е. стационарное течение) – стационарная непрогрессирующая форма в течение многих лет (13%).

3. Прогрессирующее течение – неуклонное прогрессирование заболевания (50-48%).

4. Злокачественная форма – острое начало и быстрое нарастание нарушения функции мышц (25%).

Формы переходят друг в друга.

По локализации:

– локальные (ограниченные) процессы: глазные, бульбарные, лицевые, краниальные, туловищные;

– генерализованные процессы: генерализованные без бульбарных нарушений, генерализованные и генерализованные с нарушением дыхания.

По степени тяжести двигательных расстройств:

Средней тяжести

Тяжелая

По степени компенсации двигательных нарушений на фоне ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ):

Достаточная,

Недостаточная (плохая).

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб обращают внимание на изменчивость симптомов в течение суток, связь их с нагрузкой, наличие частичных или полных ремиссий, обратимость симптомов на фоне приема ингибиторов АХЭ (на время их действия) и на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии.

2.2 Физикальное обследование

Клинический осмотр должен включать исследование общего неврологического статуса, а также проверку силы произвольных мышц лица, шеи, туловища и конечностей до и после нагрузки (оценка силы в баллах, где 0 – отсутствие силы, 5 – сила данной группы мышц здорового человека). Одним из самых важных клинических тестов для диагностики миастении является наличие синдрома патологической мышечной утомляемости: нарастание симптомов после нагрузки. Например, нарастание птоза, глазодвигательных нарушений при фиксации взора, после зажмуривания; снижение силы в отдельных группах мышц после повторных активных движений в исследуемой конечности, приседаний или ходьбы; появление или нарастание речевых нарушений при счете, чтении вслух и т.д. При этом не выявляется никаких симптомов органического поражения нервной и нервно-мышечной системы (при отсутствии сопутствующих заболеваний): нет нарушений в рефлекторной и координаторной сфере, сохранена чувствительность, в типичных случаях отсутствуют мышечные атрофии, сохранен мышечный тонус.

Ювенильная аутоиммунная миастения гравис (ЮМГ)

Симптомы болезни могут развиваться в любом возрасте старше одного года, но наиболее часто проявляются у девочек в подростковом возрасте. Начало болезни может быть постепенным или внезапным.

Клиническая картина характеризуется:

• поражением глазодвигательных мышц с диплопией, офтальмоплегией и птозом (могут быть симметричными, асимметричными или односторонними),
• слабость мышц лица (особенно круговой мышцы глаза),
• слабость проксимальных отделов конечностей,
• поражение дыхательной и ротоглоточной мускулатуры,
• глубокие сухожильные рефлексы сохранены.

При обследовании детей с развившейся дыхательной недостаточностью при отсутствии легочной патологии необходимо учитывать возможность ЮМГ, даже если отсутствуют другие симптомы этого заболевания.

Первоначально мышечная сила может быть нормальной или почти нормальной, и поэтому мышечную силу нужно оценивать до и после физической нагрузки.

Частота случаев, при которых поражение ограничено только глазодвигательными мышцами (глазная миастения), существенно отличается в различных публикациях, но, вероятно, составляет 20-50%, и до 80% у маленьких детей в Китае. МуСК-МГ чаще встречается у женщин, в клинической картине преобладает слабость глазодвигательных мышц и мышц черепа, отмечаются частые респираторные кризы. Различия между МуСК-МГ и АХР-МГ еще предстоит выяснить.

Транзиторная неонатальная форма (миастения новорожденн ых)

Клинические проявления включают:

• общую мышечную гипотонию,
• слабый крик,
• затрудненное дыхание и сосание,
• возможно развитие птоза,
• амимии, глазодвигательных нарушений,
• расстройств глотания, снижение глубоких рефлексов.

Врожденные миастенические синдромы более подробно представлены в приложении Г1.

Преходящий миастенический синдром, проявляющийся у таких детей в первые дни жизни и продолжающийся в течение 1-1,5 мес., обусловлен переносом через плацентарный барьер антител к АХР от матери.

• сопутствующими заболеваниями, и являются отличительным признаком состояния, называемого сейчас ВМС с эпизодическим апноэ).

Таким образом, отличием всех симптомов миастении является динамичность в течение суток, усиление после нагрузки, обратимость или уменьшение степени их выраженности после отдыха.

Миастенический криз , при котором по разным причинам происходит резкое ухудшение состояния с нарушением витальных функций. Молекулярной основой миастенического криза, вероятно, является резкое уменьшение количества функционирующих АХР вследствие массированной атаки их аутоантителами. Часто миастенический криз провоцируется бронхолегочной инфекцией, а в ряде случаев на фоне криза развивается пневмония, и тогда нарушения дыхания могут носить смешанный характер.

Дифференцировать миастенический криз от других тяжелых состояний, сопровождающихся респираторными расстройствами, можно по наличию:

• бульбарного синдрома,
• гипомимии,
• птоза,
• асимметричного наружного офтальмопареза,
• слабости и утомляемости мышц конечностей и шеи (уменьшающихся в ответ на введение ингибиторов АХЭ).

Следует отличать миастенический криз от холинергического (Приложение Г2), который развивается при избыточной дозе ингибиторов АХЭ. Общими симптомами кризов является выраженная слабость произвольной мускулатуры с нарушением дыхания и бульбарным синдромом, психомоторное возбуждение и нарушение сознания (сопор, кома).

Смешанные (миастенический + холинергический) кризы встречаются у больных миастенией при неправильном приеме и / или изначально узком диапазоне терапевтических доз ингибиторов АХЭ, а также на фоне состояний, вызывающих общую или мышечную слабость различного генеза (интеркуррентные инфекции, соматические, гормональные нарушения, прием препаратов, влияющих на сократительную функцию произвольных мышц и др.).

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется определение антихолинэстеразных антител.

Комментарии: Антитела к АХР выявляются у детей в пределах 60-80%. В препубертатном возрасте тест положителен примерно у 50% детей. Титр антител снижается у успешно пролеченных пациентов. Из серонегативных на антитела к АХР, около 40-50% серонегативны на антитела к МуСК. Более высокая частота наличия этих антител у детей точно не установлена, но они могут присутствовать при начале заболевания в раннем детском возрасте.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется проведение итерационной стимуляции нерва (ИСН), что позволяет выявить электрическую нервно-мышечную блокаду.

Комментарии: Этот тест вызывает стресс, особенно у маленьких детей, и поэтому должен выполняться щадяще. Технические трудности у маленьких детей также составляют проблему, и поэтому перед тем, как объявлять тест положительным, нужно быть полностью уверенным, что снижение амплитуды происходит по миастеническому типу. Суммарные потенциалы действия мышцы фиксируются с поверхностных электродов, лучше над слабой мышцей; частота стимуляции нерва 3Гц и 5Гц. Снижение амплитуды более чем на 10% в промежутке с третьего по пятый потенциал считается положительным результатом. Одноволоконная ЭМГ, позволяющая выявить усиленное «дрожание» при сокращении пар волокон, является более чувствительным, чем классическая ИСН, но трудновыполнимым у детей методом. Нормальная ИСН не исключает диагноза ЮМГ.

• Рекомендуется в диагностически сложных случаях проводится морфологическое исследование мышечного биоптата (световая, электронная микроскопия, гистохимическое, иммуногистохимическое, иммунофлуоресцентное и другие виды визуального изучения нервно-мышечного соединения и окружающих его тканей).

Комментарии: Основные качественные и количественные изменения при миастении обнаруживаются в постсинаптической мембране, которая содержит АХР, и в стадии развернутой клинической картины число АХР снижается до 10-30% от нормальных значений, падает их плотность.

2.5 Иная диагностика

• Рекомендуется применение антихолинэстеразных препаратов - проба с ингибиторами АХЭ: неостигминаметилсульфат (код АТХ: N07AA01), пиридостигмина гидрохлорид (код АТХ: N07AA02). После введения одного из этих препаратов эффект наблюдается в одной или нескольких ослабленных мышцах. Наиболее часто проводится проба с неостигминаметилсульфатом. Доза подбирается индивидуально из расчета 0,125 мг/кг массы тела (ориентировочно: 1,5мл 0,05% раствора – при массе тела до 70кг и 2мл – при массе тела более 70кг или при выраженной генерализованной слабости мышц конечностей без учета массы тела). Можно избрать любой парентеральный путь введения препарата, но обычно делается подкожная инъекция. Оценивается действие препарата через 30-40 минут.

Комментарии: Положительной полной проба считается при восстановлении мышечной силы до 5 баллов с компенсацией бульбарных и глазодвигательных нарушений, положительной неполной – при нарастании силы на 1-2 балла, но без полного ее восстановления и (или) сохранении редуцированного бульбарного или глазодвигательного дефекта. Частичная компенсация заключается в избирательном действии ингибиторов АХЭ на отдельные группы мышц, как правило, с нарастанием силы произвольных мышц на 1балл. Выделяется сомнительная прозериновая проба, когда отмечается некоторая положительная динамика в отношении отдельных симптомов (уменьшение птоза на 1-2мм, некоторое увеличение объема движений глазных яблок, несколько более звонкий голос, впечатление о некотором нарастании силы мышц конечностей и т.д.

• Рекомендуется введение внутримышечное или подкожное неостигмина метилсульфата при подозрении на транзиторную неонатальную форму (миастения новорожденных).

Комментарии: Клинические симптомы позволяют поставить правильный диагноз, если известно о существовании миастении у матери, но заболевание матери может быть недиагностированным или протекать бессимптомно. Диагноз подтверждается при внутримышечном или подкожном введении Неостигмина метилсульфата (Код АТХ: N07AA01); ИСН также может выполняться для подтверждения диагноза, но ее проведение в этом возрасте технически затруднительно и болезненно. Для диагностики, а затем и для лечения, предпочтительнее применять Неостигмина метилсульфат (код АТХ: N07AA01, Прозерин), особенно перед кормлением, так как его эффект продолжается дольше, что дает больше времени для обследования (например, разовая доза 0,1 мг перед кормлением, а дополнительные дозы - по мере необходимости).

Если диагноз миастении вызывает сомнения, требуется динамическое наблюдение, проведение пробного курса ингибиторов АХЭ (пиридостигмина гидрохлорид в сочетании с препаратами калия – только строго избегая холинергических реакций), повторное клиническое и электромиографическое (ЭМГ) обследование.

Антихолинэстеразный тест и ИСН не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, тогда как наличие антител к АХР специфично для миастении гравис.

2.6 Дифференциальная диагностика.

Диагноз миастения ставится на основании совокупности клинических данных, результатов инструментальных обследований. Главное отличие миастении от других форм патологии - динамичность симптомов и положительная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов.

Необходимо исключение следующих заболеваний:

- эндокринная офтальмопатия;

- окулофарингеальная мышечная дистрофия;

- рассеянный склероз;

- синдром Фишера;

- ботулизм;

- синдром Толосы-Ханта;

- митохондриальные цитопатии;

- конгенитальные миастенические синдромы и др.

Бульбарные проявления миастении следует дифференцировать с сосудистыми и опухолевыми поражениями мозга, для которых типичны выраженные общемозговые симптомы, а также отсутствие динамичности нарушений и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов.

Иногда значительные трудности возникают при дифференциальной диагностике миастении и бокового амиотрофического склероза (БАС), при котором в некоторых случаях возможны не только клинические симптомы миастении, но и нарушения нервно-мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. В таких случаях правильный диагноз можно поставить только после проведения ЭМГ, выявляющей признаки денервации и реиннервации, а также наличие большого количества потенциалов фасцикуляций, характерных для БАС. Дыхательные расстройства и кризы при миастении следует дифференцировать с синдромом Гийена-Барре (СГБ), для которого характерна арефлексия, нарушение состава ликвора, отсутствие нарушений нервно-мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов.

Слабость мышц туловища и конечностей у больных миастенией дифференцируют с различными формами врождённых и приобретённых миопатий.

Миопатический процесс, как правило, характеризуется отличным от миастении характером распределения двигательных расстройств: отсутствием (за редким исключением) признаков поражения экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, дыхательных нарушений; чаще сопровождается снижением или отсутствием сухожильных рефлексов, различной степенью выраженности мышечных атрофий.

Клинические симптомы, напоминающие миастению, возможны и при других формах нарушения нервно-мышечной передачи, таких, как синдром Ламберта-Итона и ботулизм. И если для синдрома Ламберта-Итона не типичны экстраокулярные, бульбарные и дыхательные нарушения, то именно они составляют основное клиническое ядро ботулизма. Характерные для синдрома Ламберта-Итона слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей при ботулизме выявляют относительно редко. Для обеих форм характерна гипо- или арефлексия.

Эффект от введения антихолинэстеразных препаратов при синдроме Ламберта-Итона минимальный, а при ботулизме отсутствует. Нарушения нервно-мышечной передачи характеризуются снижением исходной амплитуды М-ответа и её существенным увеличением в процессе высокочастотной стимуляции (инкремент) или после максимального произвольного усилия.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендовано применение блокаторов холинэстеразы.

Комментарии: Эти препараты увеличивают период полураспада выброшенного в синаптическую щель ацетилхолина (АХ) путем ингибирования его гидролиза ацетилхолинэстеразой, увеличивая таким образом вероятность того, что молекулы АХ достигнут рецепторов, число которых снижено.

• Пиридостигмина бромид ж, вк (код ATX:N07AA02) в дозе до 7 мг/кг/день назначается в 3-5 приемов.
• Неостигмина метилсульфат ж, вк (код АТХ:N07AA01) начальная доза составляет 0,2-0,5 мг/кг каждые четыре часа у детей до 5 лет и 0,25 мг/кг у более старших детей, максимальная разовая доза 15 мг.

• Рекомендовано применение кортикостероидов.

Комментарии: ГКС вызывают ремиссию у большинства детей с ЮМГ. Преднизолон ж,вк (код АТХ: Н02АВ06) назначается в дозе 1-2 мг/кг/день до достижения устойчивого эффекта, после чего препарат постепенноотменяют.

• Рекомендовано применение других видов длительной иммунотерапии.

Комментарии:

• Азатиоприн ж,вк (код АТХ:L04АХ01) можно применять в комбинации со стероидами или отдельно. Начальная доза 50 мг/сутки и до 100–200 мг/сутки вместе с поддерживающей дозой Преднизолона.
• Циклоспорин ж (код АТХ: L04AD01) можно назначать при непереносимости Азатиоприн.
• Циклофосфамид ж, вк (Код АТХ: L01AA01) применяется при очень тяжелом течение болезни.
• Пульс-терапия высокими дозами Метилпреднизолона ж,вк (H02AB04) применяется у детей с рефрактерным течением болезни.

• Рекомендовано применение замещения плазмы.

Комментарии: Плазмаферез применяется для лечения миастенических кризов, а также для пре- и после операционной поддержки. Проводится внутривенное введение иммуноглобулинов класса G – иммуноглобулин человека нормальный ж,вк (код АТХ: J06BA02, Иммуноглобулин человека нормальный) Эффект наблюдается через 3-4 дня и сохраняется до 3-х месяцев.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендовано применение тимэктомии.

Комментарии: применяется в качестве основного метода длительного лечения, особенно у детей с высоким риском развития осложнений лечения блокаторами ХЭ или кортикостероидами, либо других видов иммунотерапии.

Показаниями к оперативному лечению являются:

а) злокачественные формы;

б) прогрессирующая форма;

в) миастеническое состояние в зависимости от степени выраженности дефекта.

При локальных формах к оперативному лечению подходят избирательно.

Противопоказания к тимэктомии:

• тяжелые декомпенсированные соматические заболевания;

До оперативного лечения обязательна предоперационная подготовка:

• общеукрепляющая терапия;
• проведение лечебного плазмафереза;
• при необходимости - курс глюкокортикостероидной терапии.

4. Реабилитация

Не требуется

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Профилактика не разработана.

5.2 Ведение пациентов

Ведение пациентов с миастенией в амбулаторно-поликлинических условиях должно включать:

• ЭКГ всем детям 1 раз в 3 месяц.
• ?УЗИ брюшной полости, сердца, почек – 1 раз в 6 месяц.
• ?рентгенологическое обследование грудной клетки, суставов, при необходимости позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений - 1 раз в 6 месяц.
• ?эзофагогастродуоденоскопия с биопсией на Helicobacter pylori и морфологической диагностикой - 1 раз в 6 месяцев для исключения эрозивных, язвенных процессов и гастропатий.
• ?при обострении - УЗИ внутренних органов и рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ и другие необходимые инструментальные методы обследования (КТ, МРТ) по показаниям:
• пациентам с миастенией реакция Манту проводится, обследование на туберкулез осуществляется под контролем фтизиатра
• при выявлении положительных туберкулиновых проб (папула > 5 мм)направление на консультацию к врачу – фтизиатру для решения вопроса о проведения Диаскин-теста или туберкулиновых проб с разведением и проведении специфической терапии

Ведение пациента, получающего иммуносупрессивную терапию

• осмотр врача-невролога – 1 раз в месяц;
• ?клинический анализ крови (концентрация гемоглобина, число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ) - 1 раз в 2 недели;
• ?при снижении числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы - иммунодепрессанты отменить на 5–7 дней. После контрольного анализа крови при нормализации показателей - возобновить прием препарата;
• мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) - 1 раз в 2 неделю:
• при повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы - иммунодепрессанты отменить на 5–7 дней. Возобновить прием препарата после восстановления биохимических показателей;
• ?анализ иммунологических показателей (концентрация Ig A, M, G; СРБ, РФ, АНФ) -1 раз в 3 месяца.

Ведение пациента с миастенией, получающего антихолинэстеразные препараты

• ?осмотр врача невролога 1 раз в месяц;
• ? клинический анализ крови (концентрация гемоглобина, число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ) - 1 раз в 2 недели;
• ?анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) - 1 раз в 2 недели;
• ? анализ иммунологических показателей (концентрация Ig A, M, G; СРБ, РФ, АНФ) -1 раз в 3 месяца;
• плановая госпитализация 2 раза в год для проведения полного обследования и при необходимости коррекции терапии.

Пациентам с миастенией показано оформление статуса «ребенок – инвалид». В периоды обострения болезни необходимо обеспечение обучения на дому. В стадии ремиссии болезни рекомендуются занятия ЛФК со специалистом, знакомым с особенностями патологии. При посещении школы? занятия физкультурой в общей группе не показаны. Больным миастенией противопоказаны профилактические прививки, введение? глобулина.

Пациенты с диагнозом миастения должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением педиатра и невролога. Детям с данной патологией показано комплексное обследование в условиях специализированного круглосуточного/дневного стационара, средняя продолжительность госпитализации – 21 день. Целесообразно проведение курсов реабилитационной терапии сроком не менее 21-28 дней 2-3 раза в год под наблюдением невропатолога, врача-физиотерапевта и специалиста ЛФК.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Исходы и прогноз

Наиболее тяжелое течение миастении наблюдается у детей с множественными стигмами дисэмбриогенеза (костно-мышечные дисплазии, аномалии развития центральной нервной системы), нейроэндокринными нарушениями (диэнцефально-височные пароксизмальные состояния, задержка роста и полового созревания на фоне гипопитуитарного синдрома, приобретенный гирсутизм и другие), незрелостью лимфоидной системы носоглотки (аденоиды, тонзиллит, фарингит), бронхообструктивным синдромом и другой сопутствующей патологией. У мальчиков с дебютом заболевания в препубертатный период и регрессом симптомов миастении к концу пубертата, как правило, отмечаются стойкие ремиссии.

Выбор правильной тактики лечения позволяет достигнуть положительного эффекта (стойкая полная или частичная ремиссия на фоне приема медикаментозных средств или без них) у 80 % больных миастенией. Однако, до настоящего времени не существует методов прогноза течения заболевания и специфических патогенетических методов лечения миастении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 - Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Таблица 2 - Критерии качества оказания медицинской помощи

Список литературы

1. Аутоиммунные болезни нервно-мышечной передачи. В кн.: Краткий справочник невролога. – М.: «АБВ-пресс», 2015. – С. 129-139.
2. Гузева В.И., Чухловина М.Л. Клинические рекомендации по диагностике и лечению миастении у детей. В книге: Детская неврология. Выпуск 1: клинические рекомендации/ под ред. В.И. Гузевой. – М.: ООО «МК», 2014. – С. 101-127.
3. Санадзе А.Г. Миастения. В кн.: Аутоиммунные заболевания в неврологии. Под. ред. Завалишина И.А., Пирадова М.А., Бойко А.Н., Никитина С.С., Спирина Н.Н., Переседовой А.В. Клиническое руководство. – Т.2. – М.: РООИ «Здоровье человека», 2014. – С. 101-128.
4. Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей. - Т.2. – М.: Бином, 2013. – С. 940-949.
5. Санадзе А.Г. Миастения и миастенические синдромы. М.: Литтерра, 2012. – 256 с.
6. Супонева Н.А., Пирадов М.А. Миастения гравис. В кн.: Внутривенная иммунотерапия в неврологии. М: Горячая линия-Телеком, 2013. – С. 165-191.
7. Kaminski H.J. Myasthenia gravis. In book: Neuromuscular disorders in clinical practice (Eds. Katirji B., Kaminski H.J., Ruff R.L.). – New York: Springer, 2014. – P. 1075-1088.
8. Parr J., Jayawant S., Buckley C., Vincent A. Childhood autoimmune myasthenia. In book: Inflammatory and autoimmune disorders of the nervous system in children (Eds. Dale R.C., Vincent A.). London: Mac Keith Press, 2010. – P. 388-405.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А., акад. РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России.

Намазова-Баранова Л.С. , акад. РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России.

Куренков А.Л.,

Кузенкова Л.М., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Гольцова Н.В.,

Мамедъяров А.М. , к.м.н., член Союза педиатров России

Бурсагова Б.И., к.м.н., член Союза педиатров России

Вишнева Е.А., к.м.н., член Союза педиатров России

1. Врачи-педиатры, врачи-неврологи;
2. Врачи-ортопеды;
3. Врачи-ЛФК, врачи-физиотерапевты,
4. Врачи общей практики (семейные врачи);
5. Студенты медицинских ВУЗов;
6. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска - 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Таблица П1 - Схема для оценки уровня рекомендаций

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, буквенное - соответствует уровню доказательности

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

Приложение В. Информация для пациентов

Миастения – тяжелое аутоиммунное нервно-мышечное заболевание с прогрессирующим течением, клинически проявляющееся патологической мышечной утомляемостью, приводящей к парезам и параличам. Иммунологические нарушения при миастении имеют генетическую обусловленность.

Миастения поражает лиц как мужского, так и женского пола. Дебют заболевания может произойти в любом возрасте: от первых дней жизни до (миастения новорождённых) до пожилого возраста.

Заболеванием имеет прогрессирующий характер, быстро приводит к нарушению трудоспособности и социальной дезадаптации.

Приложение Г.

Приложение Г1. Врожденные миастенические синдромы

АХР-ацетилхолиновый рецептор; блокатор АХЭ – блокатор ацетилхолинэстеразы; СПДМ – суммарный потенциал действия мышцы; 3,4-ДАП – 3,4-диаминопиридин; ИСН – итерационная стимуляция нерва; МГ – миастения гравис.

Приложение Г2. Отличительные симптомы миастенического и холинергического кризов

Приложение Г3. Расшифровка примечаний.

… ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

… вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)